Krvetvorba

Z Wikipedie, otevřené encyklopedie

Krvetvorba (hematopoéza, hemopoéza, hemopoesa) je tvorba krevních buněčných komponent. Formované krevní elementy jsou diferencované a dále se již nedělí. Procesem krvetvorby se zajišťuje jejich neustálá obnova.

schéma vývoje krevních elementů (německy)

krvetvorba v kostní dřeni (anglicky)

[editovat] Vývoj krevních elementů

Zralé krevní elementy nemají schopnost se dělit (leckdy nemají ani jádro), proto se musí neustále obnovovat. Vznikající krevní element prochází stadiem proliferace (dělení), diferenciace a zrání.

Existují tři teorie vzniku krevních elementů:

• Monofyletická teorie: existuje jedna kmenová buňka, společná pro všechny typy krevních elementů
• Difyletická teorie: existuje kmenová buňka pro agranulocyty a jedna kmenová buňka, ze které se diferencují všechny ostatní krevní elementy
• Polyfyletická teorie: každý krevní element vzniká z vlastní kmenové buňky

V současnosti se jako nejpravděpodobnější jeví kompromisní teorie, podle které existuje jedna pluripotentní hematopoetická kmenová buňka (anglická zkratka: HSC), hemocytoblast, ze které se diferencují dvě buněčné linie, z jedné vznikají agranulocyty a z druhé ostatní krevní elementy.

Hemocytoblast je stabilní součást provazců hemopoetické tkáně ve stromatu červené kostní dřeně, mají vysokou mitotickou aktivitu. Dělením vznikají jak další hematopoetické kmenové buňky, tak buňky multipotentní.

[editovat] Schema diferenciace jednotlivých krevních elementů

Obecné schéma:

pluripotentní hematopoetická kmenová buňka (HSC) → multipotentní buňka → progenitorová buňka → prekurzorová buňka → plně diferencovaná buňka.

Vypadá to, že se vyskytují se dva typy hematopoetických kmenových buněk ² lišicí se vlastnostmi, ale v současnosti je nelze od sebe odlišit. Je dostupno pouze několik testů na odlišení primitivních a dlouhotrvajících kolonií buněk, které ale neposkytují důkaz o přítomnosti long-term stem cells.

• long-term stem cells - mají samoobnovovací schopnost, mohou plně obnovit krvetvorbu na déle než několik měsíců. Jsou důležité pro terapii.
• short-term stem cells nebo „prekurzorové buňky“ (anglicky: precursor cells) - mohou se dělit, ale po dlouhou dobu nemohou plně obnovovat samy sebe. Mohou se diferencovat do všech typů krevních buněk (prezkurorové pouze do jednoho typu buňky). Mohou obnovit krvetvorbu u myší pouze na dobu 3-4 měsíce a pro člověka to není známo (takové lidské buňky lze sice pokusně transplantovat myším, ale interpretace je sporná, protože člověk žije déle než myš). Podle rozdělení buněk v tomto článku se vlastně jedná asi o všechny typy hematopoetických buněk kromě nejpůvodnější pluripotentní hematopoetické kmenové buňky.

            pluripotentní hematopoetická kmenová buňka
                 /                               \
                /                                 \
               /                                   \
lymfoidní multipotentní buňka            myeloidní multipotentní buňka
           |                         (CFU-GEMM myeloidní kmenová buňka)
           |                                          |
           |                                          |
   progenitorová buňka CFU-L                 progenitorová buňka
           |                              CFU-E   CFU-GM        CFU-Meg
           |                               /      |     \          \
           |                              /       |      \          \
      lymfoblast             proerytroblast  myeloblast monoblast   megakaryoblast
           |                     |                |      CFU-M            |
           |                     |                |        |              |
           |                     |                |        |              |
      prolymfocyt           erytroblast    promyelocyt  promonocyt   megakaryocyt
           |                     |                |        |              |
           |                     |                |        |              |
           |                     |                |        |              |
           |                 retikulocyt      myelocyt     |              |
           |                     |                |        |              |
           |                     |                |        |              |
           |                     |                |        |              |
           |                     |          metamyelocyt   |              |
           |                     |                |        |              |
           |                     |                |        |              |
           |                     |                |        |              |
       lymfocyty             erytrocyty     granulocyty  monocyty     trombocyty

Linie myeloblastů jsou CFU-G, CFU-Eo, CFU-Bas.

• žlutě: buňky v kostní dřeni
• růžově: buňky v krvi
• hnědo-žlutě: T-lymfocyty v lymfatických uzlinách
• hnědo-oranžově: buňky v brzlíku
• oranžově: makrofágy ve tkáni

pluripotentní hematopoetická kmenová buňka
myeloidní multipotentní buňka (CFU-GEMM myeloidní kmenová buňka)						lymfoidní multipotentní buňka (lymphoid stem cell)
BFU-E		CFU-GM				progenitorová buňka CFU-L
CFU-E	CFU-Meg	CFU-M	CFU-G	CFU-Eo	CFU-Bas	pro-B cell	subkortikální thymocyt
basofilní erytroblast	megakaryoblast		neutrofilní myeloblast	eosinofilní myeloblast	bazofilní myeloblast	pre-pre-B cell	kortikální thymocyt
polychromatofilní erytroblast			neutrofilní promyelocyt	eosinofilní promyelocyt	bazofilní promyelocyt	pre-B cell	medulární thymocyt CD4+, medulární thymocyt CD8+
ortochromatický erytroblast			neutrofilní myelocyt	eosinofilní myelocyt	bazofilní myelocyt	early B cell	supresorový T-lymfocyt, cytotoxický T-lymfocyt
retikulocyt	megakaryocyt	promonocyt	neutrofilní metamyelocyt	eosinofilní metamyelocyt	bazofilní metamyelocyt	intermediate B cell
erytrocyt	krevní destička	monocyt	neutrofilní granulocyt	eosinofilní granulocyt	bazofilní granulocyt	B-lymfocyt	pomocný T-lymfocyt (pouze ze supresorových)	NK buňka (LGL = large granular lymphocyte, null cell)
		makrofág				aktivovaný B-lymfocyt imunoblast	aktivovaný T-lymfocyt
		aktivovaný makrofág				lymfoplazmacytoidní buňka
						plasmatická buňka

Zkratky ¹:

• CFU = colony-forming unit
  • CFU-GEMM =
    • BFU-E = burst forming unit, (prekurzor erytrocytů)
    • CFU-E = colony-forming unit erythrocyte
    • CFU-Meg = CFU-Me = colony-forming unit megakaryocyte
    • CFU-GM = colony-forming unit granulo-monocyte
      • CFU-M = colony-forming unit monocyte
      • CFU-G = colony-forming unit granulocyte
      • CFU-Eo = colony-forming unit eosinophil
      • CFU-Eo = colony-forming unit basophil
    • CFU-L = colony-forming unit lymphocyte
• LGL = large granuar lymphocyte
• NK = natural killer

[editovat] Multipotentní buňky

Multipotentní buňky vznikají diferenciací pluripotentních kmenových buněk. Multipotentní buňky se dále dělí, dělením vznikají prekurzorové buňky i další multipotentní buňky.

Multipotentní buňky jsou dvojího druhu: lymfoidní a myeloidní. Část populace lymfoidních multipotentních buněk opouští kostní dřen a migruje do brzlíku, kde se dále diferencují na T-lymfocyty. Z buněk lymfoidní linie, které zůstaly v kostní dřeni, vzniknou B-lymfocyty.

[editovat] Progenitorové buňky

Diferenciací multipotentních buněk vzniká další generace buněk, buňky progenitorové. Progenitorové buňky jsou stále schopné množit se a dát tak vznik dalším progenitorovým buňkám, na povrchu jejich membrám jsou ale receptory pro hemopoetiny, růstové faktory, které spouští diferenciaci buněk. Z progenitorových buněk jejich vlivem vznikají buňky prekursorové.

[editovat] Prekursorové buňky

Prekursorové buňky svým dělením vytváření jen linii vedoucí ke zralému krevnímu elementu. Pro každý typ krvinky existuje jedna prekursorová buňka.

[editovat] Erytropoéza, vznik červených krvinek

Červené krvinky jsou neplnohodnotné buňky, postrádající jádro. Vznikají diferenciací z prekursorové buňky, která se nazývá proerytroblast.

Proerytroblast
|
|
Basofilní erytroblast
|
|
Polychromatofilní erytroblast
|
|
Ortochromatický erytroblast
|
|
Retikulocyt
|
|
Erytrocyt

erytrocyty

Proerytroblast je buňka kulovitého tvaru, 15-20 μm velká. Dělením vznikají erytroblasty. U basofilního erytroblastu začíná syntéza hemoglobinu. U polychromatofilního erytroblastu je již v buňce tolik hemoglobinu, že cytoplasma ztrácí basofilii. Ortochromatický erytroblast se už dále nedělí. Vyvržením jádra mimo buňku (enukleace) vzniká z erytroblastu retikulocyt.

Retikulocyt je nezralá forma červených krvinek, která je už schopná plnit funkci erytrocytu. V oběhu je za normálních okolností určité množství retikulocytů, jejich podíl se může v případě nutnosti zvyšovat (např. krvácení). Za 24 hodin retikulocyt uzraje ve zralou červenou krvinku.

Vývoj erytrocytů trvá asi 7 dní. Erytropoéza je ovlivňována hormony (erytropoetin, tyroxin, testosteron, estrogen, somatotropní hormon) a je při ní důležité železo, vitamín B₁₂ a kyselina listová.

[editovat] Leukopoéza, vznik bílých krvinek

Každý typ bílé krvinky vzniká ze samostatné prekursorové buňky. Lymfocyty jsou jediné krevní elementy, které vznikají diferenciací lymfoidní multipotentní buňky, ostatní bílé krvinky vznikají v myeloidní řady.

[editovat] Lymfopoéza, vývoj lymfocytů

Část populace lymfoidních multipotentních buněk migruje do brzlíku, kde se dále diferencují na T-lymfocyty. Zbytek lymfoidní řady zůstává v kostní dřeni a dává vzniknout B-lymfocytům. B- a T-lymfocyty se od sebe liší jen povrchovými antigeny na buněčných membránách.

Prekursorovou buňkou je lymfoblast, ten se diferencuje na prolymfocyty. Ty se již dále nedělí a dozrávají v lymfocyty.

Lymfoblast ----> prolymfocyt ---> lymfocyt

[editovat] Monocytopoéza, vznik monocytů

monocyt

Prekursorovou buňkou pro monocyty je monoblast. Ten se diferencuje na promonocyty, které se dále dělí a diferencují se na zralé monocyty. Monocyty cirkulují v krvi asi 8 hodin, potom vstupují do vaziva, kde se mění v makrofágy.

Monoblast ----> promonocyt ----> monocyt

[editovat] Granulopoéza, vývoj granulocytů

Granulocyty vznikají z prekursorových buněk, myeloblastů. Během diferenciace granulocytů jsou syntetizována specifická granula. U myelocytů již můžeme rozlišit typ vznikajícího granulocytu (neutrofilní, basofilní, eosinofilní). Metamyelocyt se již dále nedělí a dozrává v granulocyty.

Myeloblast ----> promyelocyt ----> myelocyt ---->  metamyelocyt ----> granulocyt

neutrofilní granulocyt

neutrofilní granulocyt

eosinofilní granulocyt

bazofilní granulocyt

[editovat] Trombopoéza, vznik krevních destiček

Krevní destičky, trombocyty, nejsou buňkami, pouze fragmenty cytoplasmy obrovských buněk, megakaryocytů. Megakaryocyty se nacházejí v kostní dřeni. Vznikly s prekurzorové buňky, která se nazývá megakaryoblast.

Megakaryoblast ----> megakaryocyt ----> trombocyty

[editovat] Prenatální a postnatální hematopoéza

[editovat] Shrnutí

Při vývoji embrya začíná krvetvorba v krevních ostrůvcích ve žloutkovém váčku, pak v játrech a v oblasti zvané AGM (název pro myši) a nakonec v kostní dřeni.

Hematopoéza probíhá u (dospělého) člověka v myeloidní tkáni v kostní dřeni a v lymfatické tkáni v lymfatických uzlinách nebo ve slezině.

Obecně se dá prenatální krvetvorba rozdělit na tři pediody:

• Mezoblastová perioda - probíhá ve žloutkovém váčku embrya
• Hepatolienální perioda - probíhá v základu jater a sleziny
• Medulární (medulolymfatická) perioda - probíhá v kostní dřeni, lymfopoéza probíhá ve slezině a lymfatických uzlinách

[editovat] Embryonální vývoj

16. den - tvorba krevních ostrůvků (to jsou shluky krevních buněk) ve žloutkovém váčku. V krevních ostrůvcích probíhá hematopoéza nejdříve. Primitivní erytrocyty (= megablasty) ve žloutkovém váčku syntetizují embryonální hemoglobin ξε.

Exprese CD34 na hematopoetických buňkách a na přilehlých endotelových buňkách. CD34 označuje předpokládaný hemangioblast v nediferencovaném žloutkovém váčku ještě dříve, než dojde ke tvorbě cév (tvorba cév = angiogeneze). (U křepelky se CD34 exprimuje nejprve na endotelových buňkách a z nich se vyvinou hematopoetické buňky.)

před 19. dnem nebyly nalezeny v embryu krevní buňky (= důkaz, že krevní buňky pocházejí ze žloutkového váčku a dostanou se do embrya až cirkulací)

19. den - splanchnopleura již obsahuje buňky, které se vyvinou na hematopoetické (intraembryonální) kmenové buňky (dokázáno na buněčných kulturách). Pouze kmenové buňky intraembryonálního původu (později ve vývoji) dávají vznik T a B lymfocytům, kolonizují játra ve „2. kolonizaci jater“ a zakládají trvalou hematopoézu.

19. den - nejvyšší frekvence krvetvorných endotelových buněk ve žloutkovém váčku.

21. den (3-somitové stadium) - začíná cirkulace krve a začíná fungovat oběhová soustava. 21. den - v srdeční dutině detekovány primitivní erytrocyty (megablasty) obsahující glykophorin A (= důkaz, že 21. den nastává cirkulace).

22. den (10-somitové stadium) - začátek vývoje jater. Játra netvoří hematopoetické progenitory, ale osídlují je hematopoetické buňky ze žloutkového váčku.

23. den (12-somitové stadium) - začátek krvetvorby v játrech (první kolonizace jater hematopoetickými kmenovými buňkami). Embrynální hemoglobin ξ je nahrazen fetálním hemoglobinem α. Embrynální hemoglobin ε je nahrazen fetálním hemoglobinem γ. Rozptýlené CD34 negativní buňky v játrech.

před 25. dnem potvrzeny ve žloutkovém váčku progenitory erythroidní a granulopoetické. Progenitory buněk jsou potvrzeny až už krev cirkuluje (cirkuluje od 21. dne), takže původ progenitorových buněk může být teoreticky jak ve žloutkovém váčku tak v embryu.

27. den - na vnitřní straně endotelu aorty se objevují hematopoetické buňky (aorta má v té době dvě části) a také roztroušeně v oblasti pupečníkových (umbilikálních) artérií arteriae umbilicales.

30. den - růst shluků hematopoetických buněk v aortě a jejich výskyt také v omfalomezenterické artérii arteria omphalomesentrica.

30. den - druhá kolonizace jater hematopoetickými kmenovými buňkami. CD34 (pozitivní) buňky potvrzeny v játrech.

4. týden - angio-hematopoetické progenitory Flk-1 a VEGF-R2 migrují ze splanchnopleury do subaortálního mezodermu.

4. týden - protein BB9 zjištěn na povrchu endotelových buněk aorty. Tento protein by mohl být prvním markerem hematopetických kmenových buněk (HSC) nebo hemangioblastu. (Protein BB9 mají na povrchu HSC v dospělé kostní dřeňi.)

4,5 týdne - ve žloutkovém váčku potvrzeny progenitory buněk CFU-GEMM, BFU-E, CFU-E a CFU-GM. Množství prgenitorů potom výrazně poklesne a úplně zmizí po 6. týdnu.

4,5 až 5. týden - pokles počtu magaloblastů v játrech. Ty jsou průběžně nahrazeny makrocyty.

35.-36. den - maximální rozvoj shluků hematopetických buněk v arteriích embrya.

5. týden - redukce počtu BFU-E ve žloutkovém váčku a zároveň vzestup počtu v játrech a v krevním řečišti

konec prvního trimestru a později - je detekováno více primitivních progenitorů CFU-GEMM a HPP-CFC (anglicky: high-proliferative colony forming cells)

40. den - po 40. dnu zmizí shluky hematopetických buněk v arterích

60. den - zmizení hematopoézy ve žloutkovém váčku

11. týden (od 10,5 týdne) - začíná krvetvorba v kostní dřeni ve specializovaných mezodermových strukturách (anglicky: primary logettes) v diafýze. První krevní buňky v kostní dřeňi jsou CD15+ myeloidní buňky a posléze také glykoforin A+ erytrocyty. (V kostní dřeňi nejsou CD34+ buňky.)

S vývojem kostní dřeně se tvoří postupně většina erytrocytů a granulocytů v kostní dřeni.

Později nastává krvetvorba ve slezině a lymfatických uzlinách. Tyto lymfoidní orgány postupně produkují většinu lymfocytů a monocytů, přestože lymfoidní progenitorové buňky pocházejí z kostní dřeně.

Většina krvetvorby probíhá u dospělců v kostní dřeni ve stehenní kostiu a také v žebrech a hrudní kosti. Krvetvorba však může v případě nezbytnosti pokračovat také v játrech, brzlíku a slezině. Je to tzv. extramedulární = mimodřeňová hematopoéza. Může být příznakem závažných onemocnění, jako je leukémie.

[editovat] Hematopoéza u myši domácí

Shrnutí:
Mezi 7-11 dnem se tvoří erythroidní a částečně také myeloidní (unipotentní) prekurzory ve žloutkovém váčku. Erytrocyty ze žloutkového váčku mají jádro (embryoblasty) a embryonální hemoglobin. Mezi 8,5-12,5 dnem se tvoří multipotentní HSC v oblasti zvané AGM, nejdříve v tzv. sub-aortic patches. Odtud teoreticky migrují do jater a odtud také teoreticky osidlují aortic clusters. Pak osidlují další krvetvorné orgány (brzlík, slezinu, kostní dřeň).

Chronologie:

• 7,5. den - začátek krvetvorby ve žloutkovém váčku. Žloutkový váček tvoří erythroidní a myeloidní linii. Není schopen (ani později) tvořit lymfoidní progenitory.
• 8. den - cirkulace krve mezi žloutkovým váčkem a tělem

Jak se vyvíjí krvetvorné oblasti uvnitř embrya:

• • před 8. dnem - kaudální intraembryonální splanchnoleura (caudal intraembryonic splanchnoleura) (potvrzena lymfopoéza a v menší míře také myelopoéza) →
  • → 8,5-10. den - anglicky: para-aortic splanchnopleura →
  • → 10.-12. den - AGM. V AGM je aktivita CFU-S.

• 8,5-12,5. den - sub-aortic patches (= „sub-aortální plošky“) jsou na ventrální straně aorty a jsou umístěny přednostně pod aortic lusters. Lze je detekovat 10,5-11,5. den lépe než aortic clusters, protože sub-aortální plošky exprimují GATA-3 a AA4.1.
• 9. den - vznik jater jako výchlipka. Játra neiniciují krvetvorbu, ale jsou (stejně jako u člověka) kolonizovány a slouží jako rezervoár hematopoetických buněk vzniklých v dřívější fázi.
• 10. den (28-32 párů somitů) - kolonizace jater
• 10,5-11,5. den - aortic clusters (= „aortální shluky“) jsou na straně nejblíže coelomové dutiny, jsou vložené mezi endotelové buňky, např. na ventrální straně dorzální aorty. Exprimují CD34 a AA4.1 (podobně jako endotelové buňky, ale postrádají von Willebrandův faktor)
• 11. den (40-45 párů somitů) - kolonizace brzlíku
• 11. den - konec hematopoetické činnosti ve žloutkovém váčku
• po 12. dnu je brzlík již vždy lymfoidní
• 13. den - kolonizace sleziny pomocí HSC z jater krevním oběhem
• 15. den - hematopoetické buňky kolonizují kostní dřeň ihned, jakmile se objeví vaskularizace kostí. Ale jsou to progenitory pozdní fáze hematopoézy a uplatňují se až 4-5 dní po narození myši. Z nich vznikají linie pro dlouhodobou hematopoézu.
• (27. den - narození myši)

U myší hematopoetické aortic clusters exprimuje CD45 jenom několik buněk (na rozdíl od ptáků a lidí, kde jsou CD45⁺ všechny buňky v těchto aortálních shlucích).

[editovat] Hematopoéza u obratlovců

Oblasti AGM (anglicky: aorta-gonad-mesonephros) u myši, ptačí embryonální aorta u ptáků a vnitřní strana endotelu aorty (společně s pupečníkovými a žloutkovými artériemi) u člověka jsou pravděpodobně homologické oblasti. Ale u člověka nebyla prokázána krvetvorná aktivita ve (vyvíjejících se) gonádách a ledvinách.

U některých obratlovců může při nedostatečném zásobení krví probíhat krvetvorba také ve střevě, slezině, ledvinách nebo vaječnících.

Výzkumem na modelových organizmech na ptácích a myších přibližně v letech 1995-2005 se zjistilo, že základní pravidla krvetvorby platí shodně pro všechny vyšší obratlovce. Tzn., že ve žloutkovém váčku se tvoří HSC pro primární krvetvorbu a v embryu (v AGM) se tvoří HSC pro definitivní krvetvorbu.

U obojživelníků platí to samé, ale u některých (např. Xenopus laevis) se zdá, že lymfopoéza závisí na prekurzorech z obou oblastí.

[editovat] Podívejte se také na

• oběhová soustava (člověk)
• diferenciační skupina (CD)
• červená krvinka, bílá krvinka

anglická wikipedie:

• pluripotential hemopoietic stem cell
• Von Willebrand factor

[editovat] Reference

• anglická wikipedie 3. února 2006
• Dzierzak E., Medvinsky A. & Bruijn M. de: Qualitative and quantitative aspects of haematopoietic cell development in the mammalian embryo. - Immunology Today, 19(5): 228-236 (1998).
• Godin I. & Cumano A.: Of birds and mice: hematopoietic stem cell development. - Int. J. Dev. Biol. 49: 251-257 (2005).
• Tavian M. & Péault B.: Embryonic development of the human hematopoietic system. - Int. J. Dev. Biol. 49: 243-250 (2005).
• Histologie: Cytologie a obecná histologie, Fakulta veterinárního lékařství, Brno 2000
• Pozn. 1: Seznam CD a schéma vývoje krevních elementů, (firma Serotec), citováno 7-Dec-2005, (PDF dokument, pozor! otevírá se dlouho)
• Pozn. 2: Chapter 5: Hematopoietic Stem Cells (Poslední změna: Friday, August 12, 2005.) - Stem Cells: Scientific Progress and Future Research Directions. Department of Health and Human Services. June 2001. http://stemcells.nih.gov/info/scireport.

[editovat] Externí odkazy

• Tulane (anglicky)