Kyselina acetylsalicylová
Z Wikipedie, otevřené encyklopedie
| Kyselina acetylsalicylová | |
 |
|
| Systematické jméno | kyselina 2-acetyloxy-benzen-1-karboxylová |
| Racionální jméno | kyselina 2-acetyloxybenzoová |
| kyselina o-acetyloxybenzoová | |
| Triviální jméno | kyselina acetylsalicylová |
| Registrační číslo CAS | 50-78-2 |
| Sumární vzorec | C9H8O4 |
| Molární hmotnost | 180,160 g/mol |
| Teplota tání | 136 °C |
| Teplota varu | 140 °C ( rozklad) |
| Hustota | 1,35 g/cm3 |
| Disociační konstanta pKa | 3,49 (25 °C) |
| Rozpustnost ve vodě | 4,6 g/l (25 °C) |
Kyselina acetylsalicylová (v lékařství a farmacii lat. acidum acetylsalicylicum) je aromatická karboxylová kyselina, derivát kyseliny salicylové. Za normální teploty je to bílá krystalická látka, mírně rozpustná ve vodě na slabě kyselý roztok. Je to účinné analgetikum (působí proti bolesti), antipyretikum (proti horečce) a potlačuje i záněty (antiflogistikum). Byla první z takzvaných nesteroidních antiflogistik. Při dlouhodobém užívání snižuje srážlivost krve (antikoagulant). Je nejstarším synteticky připraveným lékem, dodnes běžně používaným např. pod obchodními názvy Aspirin, Acylpyrin, Anopyrin aj.
Obsah |
[editovat] Příprava a výroba
Kyselina acetylsalicylová se připravuje dvoustupňovou syntézou z běžně dostupného fenolu. V prvním stupni se Kolbe-Schmittovou reakcí fenolu s oxidem uhličitým za vysokého tlaku a za přítomnosti nadbytku hydroxidu sodného připraví dvojsodná sůl kyseliny salicylové, z níž se volná kyselina uvolní působením kyseliny sírové:
Zahříváním kyseliny salicylové s acetanhydridem za přítomnosti kyseliny fosforečné jako kyselého katalyzátoru se esterifikuje fenolický hydroxyl
čímž vzniká kyselina acetylsalicylová.
[editovat] Vlastnosti
Díky přítomnosti karboxylové skupiny v molekule působí kyselina acetylsalicylová jako středně silná kyselina. Ve vodném roztoku, ale i působením vzdušné vlhkosti se hydrolyzuje. Tím se odštěpuje acetylová skupina za uvolnění kyseliny octové a kyseliny salicylové.
Hydrolýza probíhá v kyselém prostředí. Vzhledem ke kyselé povaze samotné sloučeniny, se jedná v tomto případě o tzv. autokatalýzu. Proto dlouho skladovaný Acylpyrin páchne po kyselině octové.
Tato reakce probíhá i v lidském žaludku. Vzhledem k tomu při užívání většího množství léků obsahujících kyselinu acetylsalicylovou dochází k mírnému překyselení žaludku. Proto se v některých takových lécích (např. Anopyrin) přidávají pufrující látky (zejména aminokyselina glycin, nebo uhličitan vápenatý), které kyselost žaludečních šťav upravují.
[editovat] Fyziologické účinky
Podstata funkce kyseliny acetylsalicylové nebyla dlouho známa. Teprve v roce 1971 John Robert Vane, anglický lékař, zjistil, že aspirin nevratně inhibuje enzym cyklooxygenázu (COX), který je v organismu odpovědný za syntézu prostaglandinů a tromboxanů. Nevratnost inhibice je způsobena přenosem acetylové skupiny z molekuly kyseliny acetylsalicylové na koenzym; jiná nesteroidních antiflogistika tento druh enzymů inhibují reverzibilně. Za objev mechanismu účinku aspirinu dostal Vane v roce 1982 Nobelovu cenu a byl povýšen do šlechtického stavu.
Prostaglandiny jsou látky působící jako tkáňové hormony, klíčové při průběhu zánětu i při vnímání bolesti (přenosu nervových vzruchů do mozku). Protože kyselina acetylsalicylová blokuje jejich tvorbu, potlačuje i projevy zánětlivých reakcí a horečku. Je nutné si uvědomit, že neléčí příčinu, jen potlačuje přirozenou reakci organismu.
Tromboxany jsou látky tvořené v krevních destičkách, při uvolnění způsobují vasokonsrikci a shlukování krevních destiček, čímž se podílejí na srážení krve. Kyselina acetylsalicylová blokuje i tvorbu především tromboxanu A2, čímž se vysvětluje její schopnost fungovat jako prostředek proti srážlivosti krve a tedy jako prevence infarktů a horské nemoci v dávkách 100 až 200 mg denně. Vysoké dávky bývají také aplikovány v případě akutního infarktu; přitom dochází také k blokování syntézy protrombinu, což je dále snižuje srážlivost krve.
V poslední době byly rozpoznány dva typy cyklooxygenázy, označované COX 1 a COX 2. COX 1, tzv. konstituční forma enzymu, je mj. odpovědná za ochranu sliznice v trávicím traktu. Proto její potlačení může vyvolávat nežádoucí účinky kyseliny acetylsalicylové zejména v žaludku, např. přispívat k rozvoji žaludečních vředů. Dále se COX 1 podílí na funkci trombocytů a činnosti ledvin, je také součástí regulačních mechanizmů krevního oběhu aj. Druhý enzym, COX 2, je indukovaný enzym, vytvářející se v místech lokálních zánětlivých ložisek. Vzhledem k tomu, že reguluje především tvorbu prostaglandinů, které mj. snižují hladinu steroidů a triglyceridů, má i negativní efekt v tom smyslu, že naopak vysoké dávky kyseliny acetylsalicylové při dlouhodobém podávání přispívají ke zvyšování rizika výskytu infarktu myokardu.
[editovat] Použití
Kyselina acetylsalicylová je součástí řady léků působících jako anagletika, antipyretika, antiflogistika, antikoagulanty aj.
[editovat] Indikace
- horečka, hlavně při akutních chřipkových onemocněních
- bolest, zejména hlavy, kloubů a svalů hlavně revmatického původu, zubů, nervů a páteře
- migréna
- revmatická horečka
- artritida
- perikarditida
- Reiterův syndrom
- prevence ischemické choroby
[editovat] Vedlejší účinky
- Dráždí trávicí trakt, může způsobit žaludeční vředy a krvácení do žaludku. Kvůli svému vlivu na krevní destičky může zpomalit srážení krve nebo vyvolat silnější menstruační krvácení u žen.
- Při vyšších dávkách může způsobit závratě, zvonění v uších, poruchy sluchu nebo bolesti hlavy a pocení.
- Při dlouhodobém užívání zvyšuje aktivitu jaterních enzymů.
- Je nevhodný pro děti, protože může způsobit vzácný, ale smrtelný, Reyův syndrom. Při dlouhodobém užívání, často společně s jinými léky proti bolesti, může vést k chronické nefritidě a následnému selhání ledvin.
- Někteří lidé jsou na aspirin alergičtí. Pro kočky a psy je toxický, lze jej pro jejich léčbu užívat jen výjimečně a pod stálou kontrolou veterináře.
[editovat] Kontraindikace
Nesmí se užívat při známé přecitlivělosti na salicyláty, při chorobné krvácivosti, při chirurgických zákrocích spojených s větším krvácením, při vředové nemoci, při průduškovém astmatu a v posledních třech měsících těhotenství. Těhotné ženy, kojící matky a děti do 15 let mohou přípravek užívat jen na doporučení lékaře.
[editovat] Interakce
Kyselina acetylsalicylová zesiluje účinek látek snižujících srážlivost krve (jako jsou léky pro ředění krve na bázi kumarinů, např. Warfarin), při souběžné hormonální léčbě zvyšuje riziko krvácení ze zažívacího traktu, zvyšuje účinek i nežádoucí účinky jiných léků používaných při léčbě revmatických onemocnění. Dále zesiluje účinek léků používaných při léčbě cukrovky a zesiluje nežádoucí účinky metotrexátu a sulfonamidů. Naopak snižuje účinek léků působících na močový systém.
[editovat] Dávkování
Maximální denní dávka nesmí přesáhnout u dospělého člověka 4 g.
[editovat] Předávkování
Předávkování kyselinou salicylovou může vést až ke smrti. Příznakem otravy může být pískání v uších, bolesti břicha, hypokalemie (snížená koncentrace draslíku v krvi), hypoglykémie (snížená hladina glukózy v krvi), zrychlené dýchání, nepravidelný tep, snížené svalové napětí, halucinace, zmatenost, křeče, selhání ledvin, kóma a smrt.
Předávkování může být akutní nebo chronické. Akutní předávkování způsobuje smrt ve 2% případů. Chronické předávkování je smrtelné ve 25% případů. Nejčastější příčinou smrti při předávkování je otok (edem) plic.
Udává se nejnižší smrtelná dávka při podání ústy u dětí LDLo = 104 mg/kg, u dospělých lidí LDLo = 294 mg/kg. V laboratorních zvířat byly zjištěny smrtelné dávky při podání v potravě u myši LD50 = 250 mg/kg, v krysy LD50 = 200 mg/kg, při podání intraperitoneálně u myši LD50 = 167 mg/kg, u krysy 340 mg/kg.
[editovat] Historie
Už v 5. století př. n. l. si řecký lékař Hippokrates povšiml, že odvar z kůry vrby tiší bolest a snižuje horečku. Použití vrbové kůry jako léku je zmíněno i ve starých sumerských a egyptských textech. Stejně tak používali kůru vrby k léčbě horečky a zimnice indiáni v Severní Americe a.v Evropě i staří Keltové a Germáni.
Léčivé účinky vrbové kůry byly na dlouhou dobu zapomenuty. Teprve v roce 1763 byly znovuobjeveny anglickým reverendem Edwardem Stoneem, který svůj výzkum dokazující schopnost vrbové kůry snižovat horečku předložil Královské lékařské společnosti.
První pokusy o izolaci účinné látky uskutečnili dva italští chemici Brugnatelli a Fontana v roce 1826. Teprve v roce 1828 extrahoval německý farmakolog Johann Buchner z vrbové kůry žlutě zbarvenou látku, kterou nazval salicin, podle latinského rodového jména pro vrbu, Salix. O rok později, 1829 se francouzskému farmaceutovi Henrimu Lerouxovi podařilo získat glykosid salicin (2-(hydroxymethyl)fenyl-β-D-glukopyranosid) v čisté krystalické formě. V roce 1838 pak italský chemik Raffaele Piria, působící na Sorbonně v Paříži, připravil skutečnou účinnou látku, kyselinu salicylovou, která je oxidačním produktem aglykonu (salicyladehydu) přírodního glykosidu salicinu. Salicylaldehyd se při podávání odvaru z březové kůry uvolňoval hydrolýzou glykosidu působením kyseliny solné v lidském žaludku a oxidací se postupně z části přeměňoval na kyselinu salicylovou.
Salicin, který se získával také z květů tužebníku, měl ale vedlejší účinky: byl velmi hořký, dráždil žaludek a způsoboval průjmy, někdy dokonce smrt. Ani přeměna kyseliny salicylové na kyselinu acetylsalicylovou, který ze salicylanu sodného a acetylchloridu připravil v roce 1853 francouzský chemik Charles Frederic Gerhardt, pracující ve Štrasburku, nevedla k podstatnému zlepšení vlastností tohoto léku, protože výchozí látka, připravená z rostlinného materiálu, nebyla příliš čistá. Jeho objev pak upadl v zapomnění.
Další cestu otevřel teprve v roce 1859 objev laciné výroby kyseliny salicylové z fenolu, který učinil německý chemik Hermann Kolbe. Od té doby začala být kyselina salicylová, přestože podobně jako salicin dráždila vzhledem k značné kyselosti trávicí trakt, široce používána jako protirevmatický a protihorečnatý lék. Až v roce 1897 Felix Hoffmann, další německý chemik, který pracoval pro německou firmu Bayer, vyrobil znovu derivát kyseliny salicylové esterifikací fenolické hydroxyskupiny. Jím připravená tentokrát čistá kyselina acetylsalicylová, měla mnohem méně vedlejších účinků. Kyselina acetylsalicylová se tak stala první syntetickou účinnou látkou léků.
Dne 6. března 1899 byla patentována pod obchodním jménem Aspirin.
[editovat] Externí odkazy
- Aspirin. Medicine Net. - (angl.)
- Acetylsalicylic Acid]. Chemical Land 21. - (angl.)
- Safety (MSDS) data for acetylsalicylic acid. Oxford University, 2006. - (angl.)
- DÍTĚ, Petr; ZBOŘIL, Vladimír; NOVOTNÝ, Ivo. Gastrointestinální komplikace při užívání nesteroidních antirevmatik. Interní medicína pro praxi 2002, č. 4, s. 169–171
