Топирамат
Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Топирамат — противоэпилептический препарат. == Синонимы: Топирамин, Топамакс
[править] Фармакологическое действие
Противоэпилептический препарат. Относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Противоэпилептическая активность препарата обусловлена рядом его свойств. Топирамат уменьшает частоту возникновения потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, что свидетельствует о зависимости блокирующего действия препарата на натриевые каналы от состояния нейрона. Топирамат потенцирует активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в том числе GABAA-рецепторов), а также модулирует активность самих GABAA-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности каинат/АМПК-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата в отношении NMDA-рецепторов. Эти эффекты препарата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1мкМ до 200 мкМ, с минимальной активностью в пределах от 1 мкМ до 10 мкМ. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект у топирамата более слабый, чем у ацетазоламида и, по-видимому, не является главным в противоэпилептической активности топирамата.
[править] Фармакокинетика
[править] Текст заголовка
[править] Всасывание
После приема препарата внутрь топирамат быстро и эффективно абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность, рассчитанная на основе выхода радиоактивной метки после приема 100 мг 14C-топирамата, составила 81 %. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата.
[править] Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 13-17 %. После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний Vd составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина Vd зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50 % от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. После однократного приема препарата внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным и составляет 20-30 мл/мин, а AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.
[править] Метаболизм
Около 20 % топирамата биотрансформируется с образованием 6 метаболитов, 2 из которых в основном сохраняют структуру топирамата и либо не обладают противосудорожной активностью, либо проявляют ее в минимальной степени.
[править] Выведение
Топирамат и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой. После многократного приема препарата по 50 и 100 мг 2 раза/сут средний T1/2 составил 21 ч.
[править] Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с нарушениями функции почек (КК<=60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается. Время достижения равновесного состояния у пациентов c умеренными или выраженными нарушениями функции почек составляет от 10 до 15 дней. У пациентов с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается. У лиц пожилого возраста плазменный клиренс не изменяется.
[править] Показания
- парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки у взрослых и детей старше 2 лет (в качестве монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами);
- припадки, связанные с синдромом Леннокса-Гасто, у взрослых и детей старше 2 лет (в качестве средства дополнительной терапии).
[править] Режим дозирования
При применении Топамакса в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами у взрослых пациентов минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200—400 мг, кратность приема — 2 раза/сут. Рекомендуют начинать лечение с дозы 25-50 мг 1 раз/сут на ночь в течение 1 недели. Далее следует увеличивать дозу на 25-50 мг с интервалами в 1 или 2 недели до подбора эффективной дозы. Кратность приема — 2 раза/сут. При необходимости возможно увеличение суточной дозы до максимальной — 1600 мг. Критерием подбора дозы служит клинический эффект. У некоторых пациентов эффект достигается при приеме препарата 1 раз/сут.
При применении Топамакса в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными препаратами у детей старше 2 лет рекомендуемая суммарная суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1-3 мг/кг массы тела в сутки), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг и принимать препарат в 2 приема. При подборе дозы следует руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг массы тела хорошо переносится.
Топамакс можно принимать вне зависимости от приема пищи. Таблетки не следует делить.
При применении препарата Топамакс в качестве средства монотерапии следует учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии (ПСТ) на контроль частоты припадков. В тех случаях, когда нежелательно резко отменять сопутствующую ПСТ, дозы препаратов уменьшают постепенно, снижая на 1/3 каждые 2 недели. При отмене препаратов, являющихся индукторами микросомальных печеночных ферментов, концентрации топирамата в плазме крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу Топамакса можно уменьшить.
Взрослым в начале проведения монотерапии Топамакс следует принимать по 25 мг 1 раз/сут перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза — 500 мг. В некоторых случаях при монотерапии рефрактерной к лечению эпилепсии доза топирамата составляет 1000 мг/сут.
Детям старше 2 лет при монотерапии в первую неделю лечения топирамат назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела в сутки (суточную дозу делят на 2 приема). Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. В среднем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг/сут. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 2 лет составляет 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках доза может составлять до 500 мг/сут. Препарат принимают 2 раза/сут.
При назначении препарата больным с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек следует учитывать, что для достижения равновесного состояния у данной категории больных может понадобиться 10-15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек. Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения следует назначать дополнительную дозу препарата, равную половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).
Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Рекомендуется каждую неделю уменьшать дозу на 100 мг.
[править] Побочное действие
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нервозность, головокружение, головная боль, нарушения речи и зрения, диплопия, нистагм, анорексия, психомоторная заторможенность, атаксия, чувство усталости, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, парестезии, сонливость, нарушение мышления, депрессия; дополнительно у детей — расстройства личности, усиленное слюноотделение, гиперкинезия; редко — извращение вкуса, возбуждение, когнитивные расстройства, эмоциональная лабильность, неправильная походка, апатия, психотические симптомы, агрессивные реакции; очень редко — суицидальные мысли, дополнительно у детей — галлюцинации.
Со стороны пищеварительной системы: симптомы диспепсии, тошнота, боль в животе, диарея, сухость губ; редко — повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны органа зрения: через 1 мес после начала терапии возможно развитие синдрома, характеризующегося миопией на фоне повышения внутриглазного давления. При этом также отмечалось резкое снижение остроты зрения и/или боль в области глаза, миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия слизистой оболочки глаза, повышение внутриглазного давления; в некоторых случаях — мидриаз. Возможным механизмом развития этого синдрома является увеличение супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки и в результате к развитию вторичной закрытоугольной глаукомы.
Дерматологические реакции: многоформная эритема, пемфигус, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз у больных, получавших Топамакс совместно с другими препаратами, вызывающими побочные реакции со стороны кожи и слизистых оболочек. Прочие: нефролитиаз, уменьшение массы тела, астения, лейкопения, олигогидроз (в основном у детей), метаболический ацидоз.
[править] Противопоказания
- беременность;
- период лактации (грудное вскармливание);
- детский возраст до 2 лет;
- повышенная чувствительность к компонентам препарата.
[править] Беременность и лактация
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Топамакса при беременности не проводилось. Тем не менее, применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Выведение топирамата с грудным молоком не изучалось в ходе контролируемых исследований. Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения Топамакса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
[править] Особые указания
Отменять Топамакс следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. При проведении клинических испытаний дозу препарата уменьшали на 100 мг 1 раз в неделю.
При применении Топамакса может повышаться риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов (почечная колика, боль в боку и в области почки), особенно у больных с предрасположенностью к нефролитиазу (образование камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия), а также на фоне применения других препаратов, способствующих развитию нефролитиаза. Для уменьшения риска развития нефролитиаза следует увеличить объем потребляемой жидкости.
При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Уровень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при использовании у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и около 6 мг/кг массы тела/сут при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.
У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.
В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.
При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение применения Топамакса (как только врач сочтет это возможным) и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.
Если на фоне приема препарата Топамакс у пациента уменьшается масса тела, то следует скорректировать режим питания. У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.
Пациентам, принимающим Топамакс, следует воздерживаться от употребления алкоголя. В период терапии Топамаксом не рекомендуют применять другие препараты, оказывающие угнетающее действие на ЦНС.
[править] Использование в педиатрии
Препарат разрешен к применению у детей старше 2 лет. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами С осторожностью следует назначать препарат пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат может вызвать сонливость, головокружение.
[править] Передозировка
Симптомы: возможно усиление проявлений описанных побочных эффектов. Лечение: промывание желудка; при необходимости проводят симптоматическую терапию. Применение активированного угля не показано, так как в экспериментах in vitro было показано, что активированный уголь не адсорбирует топирамат. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.
[править] Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с карбамазепином, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном Топамакс не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме. Одновременное применение Топамакса приводило в отдельных случаях к повышению концентрации фенитоина, что связано, по-видимому, с угнетением изофермента (CYP 2Cmeph).
Фенитоин и карбамазепин при одновременном применении с Топамаксом снижают концентрацию топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения Топамаксом может потребовать изменения дозы последнего.
При одновременном применении вальпроевая кислота не влияет на концентрацию топирамата в плазме.
В проведенных исследованиях при одновременном применении однократной дозы Топамакса AUC дигоксина уменьшалась на 12 %.
При одновременном применении с Топамаксом перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, Топамакс не оказывал существенного влияния на клиренс норэтиндрона, однако плазменный клиренс эстрогенного компонента значительно возрастал. Таким образом, при одновременном приеме Топамакса с пероральными контрацептивами их эффективность может быть снижена.
Лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида и топирамата оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (в дозе 25 мг) и топирамата (в дозе 96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27 % и AUC топирамата на 29 %. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы последнего. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.
Лекарственное взаимодействие пиоглитазона и топирамата оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении препаратов. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15 %, Cmax не изменялась. Эти изменения не были статистически значимыми.
Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение Cmax и AUC на 13 % и на 16 % соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax, и AUC на 60 %. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам Топамакса и пиоглитазона, следует уделить особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.
Для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами были проведены ряд клинические исследования. Результаты этих взаимодействий суммированы в следующей таблице:
Добавляемое лекарственное средство Концентрация добавляемого лекарственного средства* Концентрация топирамата* Амитриптиллин **
20 % увеличение Cmax и AUC для метаболита нортриптилина не исследовалась Дигидроэрготамин (внутрь и п/к) ** ** Галоперидол **
31 % увеличение AUC для метаболита не исследовалась Пропранолол **
17 % увеличение Cmax для 4-ОН пропранолола (топирамат 50 мг) 16 % увеличение Cmax Суматриптан (внутрь и п/к) ** не исследовалась Пизотифен ** **
- — выражена в % от значений Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии.
- — отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (<=15 % от исходных данных).
При одновременном приеме метформина и топирамата средние значения Cmax и AUC0-12ч метформина повышаются соответственно на 18 % и 25 %, тогда как среднее значение клиренса уменьшается на 20 %, при этом плазменный клиренс топирамата уменьшается. Клиническая значимость этого взаимодействия неясна. При назначении или отмене Топамакса пациентам, принимающим метформин, необходимо уделять особое внимание регулярному контролю за состоянием углеводного обмена. При одновременном применении Топамакса с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, возможно повышение риска образования камней в почках.
[править] Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °C. Срок годности — 3 года.
[править] Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
[править] Библиография (на английском и немецком)
- Goodman & Gilman's : The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th. edition, 2001. ISBN 0071354697
- Benkert, Hippius : Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (German), 5th. edition, 2004. ISBN 3540218939
- E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer and M. Schäfer-Korting : Arzneimittelwirkungen (German), 8th edition, 2001. ISBN 3804717632
[править] Ссылки (на английском)
- Topamax.com
- Currently listed clinical trials related to topiramate
- FDA topiramate safety
- MSN article
- Effects of topiramate
- Patient oriented article on Topiramate from a neurologist
- MedlinePlus: Topiramate
- FAQ: Topiramate (Topamax), Mood Disorders and PTSD
- RxList.com: Topiramate
- Green, Ben Focus on Topiramate - a new anti-epileptic Priory Lodge Education Ltd., 1997-99. Focus on Topiramate First published May 1997. Version 1.1
