Antigenpräsentation
aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Die Antigenpräsentation geschieht im Wesentlichen über drei Wege, die durch spezielle Protein-Komplexe charakterisiert sind:
[Bearbeiten] MHC I (major histocompatibility complex I)
Er wird von allen kernhaltigen Zellen exprimiert, z. B. Erythrozyten besitzen auf ihrer Zelloberfläche kein MHC I. Mechanismus der Präsentation: Zytosolische Proteine, egal ob körpereigen oder körperfremd werden im Proteasom in kleine Peptidfragmente zerlegt. Diese Fragmente mit bestimmten Eigenschaften (basische und hydrophobe Reste) werden gezielt von einem Transporter namens TAP (transporter associated with antigen processing; Benazerraf, Dausset und Snell erhielten 1980 den Nobelpreis für ihre Forschungsergebnisse an diesem Transporter) in das Endoplasmatische Retikulum (ER) transportiert. Im Inneren des ER wird mittels des Adapter-Proteins Tapasin ein MHC I - Komplex in die örtliche Nähe des TAP gebracht. Dies importierte Protein wird nun präferenziell an diesen MHC I-Komplex gebunden. Erst dann gelangt MHC I an die Zelloberfläche. MHC I expremiert also entweder körpereigene Antigene oder solche, die von Organismen stammen, die sich im Zytosol der Zellen aufhalten, und ihre eigenen Proteine synthetisieren, zum Beispiel Viren. MHC I präsentiert das Antigenpeptid an CD8+ T-Lymphozyten. Bei diesem zellulären Kontakt zwischen einer antigenpräsentierenden Zelle (APC) und einem CD8+ T-Lymphozyten kommt es zur Ausbildung einer Rezeptor-Verdichtung (sog. Immunologische Synapse), die ganz wesentlich zur Aktivierung der CD8+ T-Zelle zum Zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) beiträgt. Ein einmalig ativierter CTL kann nun seinerseits MHC I Moleküle auf der Oberfläche kernhaltiger Körperzellen erkennen, sobald diese das Peptidfragment (z. B. von einem Virus-Protein) exprimieren, mit dem der CTL aktiviert wurde. Als Folge wird die virusbefallene Zelle von dem CTL getötet, ein Prozess, den man zellvermittelte Zytotoxizität nennt.
[Bearbeiten] MHC II (major histocompatibility complex II)
Der Peptid-Bindungsspalt dieses Komplexes wird - solange er sich im ER befindet - durch eine sog. Invariant chain, ebenfalls ein Protein, blockiert. Erst die Verschmelzung des MHC tragenden Vesikels mit einem Phagolysosom und die Anwesenheit von HLA-DM sowie das saure pH-Milieu verdrängen die Invariant chain aus dem Peptid-Bindungsspalt und ermöglichen die Bindung eines anderen Peptid-Fragments. Dieses Peptid-Fragment hat seinen Ursprung von extrazellulär. Dort wurde ein Organismus (z. B. ein Bakterium) durch Phagozytose z. B. von einer Dentritischen Zelle (aber auch von Makrophagen und B-Zellen) aufgenommen und im Phagolysosom in Fragmente zerlegt. Dies zeigt den völlig anderen Ursprung der Peptid-Fragmente, die auf MHC II präsentiert werden. Dendritische Zellen präsentieren über MHC II die Peptifragmente den CD4+ T-Lymphozyten. Die CD4+ T-Zelle kann nun ihrerseits B-Zellen zur Antikörperproduktion aktivieren oder Makrophagen dazu veranlassen, die phagozytierten Erreger im Phagolysosom zu vernichten. Alle diese Zell-Zell-Kontakte zeigen den gleichen charakteristischen Aufbau, den man als Immunologische Synapse bezeichnet.
Sowohl bei der Antigenpräsentation über MHC I, als auch über MHC II muss sichergestellt sein, dass das präsentierte Peptidfragment sich während des Aufenthalts auf der Zellmembran nicht löst und schlimmstenfalls durch ein anderes Fragment ausgetauscht wird. Diese nichtkovalente Bindung zwischen MHC und Peptid wird durch eine langsame on/off Rate charakterisiert. Das bedeutet einerseits, dass die Bindung im Endoplasmatischen Retikulum sehr lange dauert (on-Rate), allerdings können einmal gebundene Peptide dann auch für sehr lange Zeit (über Tage) sehr stabil präsentiert werden (off-Rate). Eine weitere Sicherheitsreinrichtung ist die Stabilität des MHC. Ohne gebundenes Peptid zerfällt der ganze Komplex und wird umgehend von der Zelle per Endozytose internalisiert.
Die MHC-Moleküle werden beim Menschen HLA (human leucocyte antigens) genannt. Dabei entsprechen dem MHC I: HLA-A, B, C und dem MHC II: HLA-DR, HLA-DQ und HLA-DP. Bestimmte HLA-Gene stehen in Verbindung mit der Entstehung von Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Bechterew, Lupus Erythematodes (SLE), Insulin-abhängigen Diabetes Mellitus (IDDM) uvm.
[Bearbeiten] CD1
CD1 ist ein MHC-I-ähnliches Molekül. Im humanen Genom befinden sich fünf Isoformen. Während MHC I und II jedoch auf die Präsentation von Peptiden beschränkt sind, präsentieren CD1-Moleküle hauptsächlich Lipide. Diese können ihren Ursprung in Apoptose-Vesikeln haben. Apoptose-Vesikel entstehen z. B. beim Untergang von Makrophagen, die durch eine Infektion mit Mykobakterium tuberculosis infiziert sind. Dendritische Zellen nehmen diese Apoptosevesikel auf und präsentieren die darin enthaltenen Lipid-Antigene an T-Zellen in einem drainierenden Lymphknoten. Diesen Weg der Antigenpräsentation nennt man den 'Detour Pathway' Bei der Prozessierung der Lipid-Antigene spielt vor allem das Protein Saposin-C (SAP-C) eine wichtige Rolle, da es befähigt ist, Lipide aus einer Membran auf CD1 zu übertragen. CD1d wird von NKT-Cells als ligand erkannt. NKT-Zellen stellen eine Subpopulation von T-Zellen dar. Sie wurden erstmals als T-Zellen mit Markern von NK-Zellen beschrieben (CD161 beim Menschen). Im Gegensatz zu herkömmlichen T-Zellen sezernieren sie große Mengen an Cytokinen des TH1- und TH2-Typs (u. a. Interferon gamma, Interleukin 4). Die CD1d Oberflächenexpression lässt sich durch Zytokine modulieren. Forschung mit CD1d soll neue Wege der Antigenerkennug, Tumorimunologie und Therapieansätze aufzeigen.
