Mitoxantron
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| Steckbrief Mitoxantron | |||||
| Strukturformel | |||||
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| Allgemeine Informationen | |||||
| Name (INN) | Mitoxantron | ||||
| Andere Namen | MXN, MITOX, CL 232315, DAD, DHAD, NSC 301739 | ||||
| Hauptgruppe | Zytostatikum | ||||
| 1. Untergruppe | Antibiotika (zytotoxisch) | ||||
| 2. Untergruppe | Anthracenedion | ||||
| 3. Untergruppe | - | ||||
| Handelsname(n) | Deutschland | Novantron®, Ralenova® | |||
| USA | Novantrone®, Ralenova® | ||||
| EU (EMEA) | Novantrone®, Ralenova® | ||||
| Hersteller | Wyeth, Gry, Serono und andere | ||||
| Chemische Informationen | |||||
| Name IUPAC | 1,4-dihydroxy-5,8-bis[[2-[(2-hydroxyethyl) amino]ethyl]amino]-9,10-anthracenedion. |
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| Summenformel | C22H28N4O6 | ||||
| Molmasse | 517,41 g/mol | Schmelzpunkt | --- °C | ||
| Siedepunkt | --- °C | Gasübergang | --- °C | ||
| Aggregatzustand | dunkelblaue wässrige Lösung | ||||
| Löslichkeit | Wasser | --- g/L | |||
| Ethanol | --- | ||||
| Org. Lösungsmittel | --- | ||||
| pH (Verdünnung) | Aqua dest. | 3,0 - 4,5 | |||
| Glucose 5% | --- | ||||
| NaCl 0,9% | --- | ||||
| Datenbankrefenzen (Codes & IDs) | |||||
| CAS-Nummer | 65271-80-9 | ATC | L01--- | ||
| PubChem | --- (Compound) | ChemBank | --- | ||
| Rote Liste 2006 | --- | EINECS | --- | ||
| Pharmakologische Informationen | |||||
| Verabreichungsart | intravenös (i.v.) | ||||
| Bioverfügbarkeit | - | ||||
| Metabolismus | - | ||||
| Wechselwirkungen | Bestrahlung Brust | Kardiotoxizität  |
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| Andere Zytostatika | Leukopenie, Thrombopenie, Anämie |
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| Etoposid Teniposid |
Sekundärleukämien |
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| Ausscheidung | Urin: --- Stuhl: --- |
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| Inkompatibilität | Heparin | Ausfällung. | |||
| Aztreonam | Ausfällung. | ||||
| Piperacillin/Tazobactam | Ausfällung. | ||||
| Parenterale Ernährung | Ausfällung. | ||||
| Propofol | Ausfällung. | ||||
| Paclitaxel | Ausfällung. | ||||
| Klinische Informationen | |||||
| Indikation(en) | Erwachsene | Akute myeloische Leukämie. Multiple Sklerose. Mammakarzinom (metastasiert). Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Prostatakarzinom (fortgeschritten). |
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| Kinder | Akute myeloische Leukämie. experimentell: Multiple Sklerose. |
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| Nebenwirkungen | Übelkeit. Erbrechen. Appetitlosigkeit. Haarausfall. Infektion. Leukopenie (Neutropenie). Anämie. Thrombopenie. Mukositis. Herzmuskelschädigung. Lokale Reizung. Sekundärleukämie (Zweitleukämie). | ||||
| Kontraindikation(en) | Schwangerschaft. Stillzeit. Impfung (Lebendimpfstoff). Schwere Herzerkrankung. | ||||
| Sicherheitshinweise | |||||
| Gefahrensymbole | --- | ||||
| Kanzerogen. Mutagen. Embryotoxisch. | |||||
| R- und S-Sätze | R-Sätze | --- | |||
| S-Sätze | --- | ||||
| MAK | --- | ||||
| Zulassungsstatus | |||||
| Deutschland | USA | EU | |||
| Zulassungsdatum | TT.MM.JJJJ | 23. Dezember 1987 | TT.MM.JJJJ | ||
| Status | Apothekenpflichtig. Rezeptpflichtig. | ||||
Mitoxantron (Handelsnamen Novantron®, Ralenova®; Hersteller: Wyeth, Gry, Serono und andere) ist ein zytostatisch wirksamer Arzneistoff. Es wird für die Krebs-Therapie und zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt.
Inhaltsverzeichnis |
[Bearbeiten] Herkunft und Herstellung
Mitoxantron ist ein zytotoxisches Antibiotikum der Anthracenedion-Gruppe.
[Bearbeiten] Wirkungsmechanismus
Mitoxantron lagert sich der DNA durch Wasserstoffbrückenbildung an (Interkalation). Nachfolgend verursacht Mitoxantron Quervernetzungen und Strangbrüche der DNA. Zusätzlich behindert Mitoxantron die Bildung von RNA und hemmt die DNA-Topoisomerase II stark, welche für die Entspiralisierung und Reparatur beschädigter DNA verantwortlich ist. Mitoxantron wirkt durch die Mechanismen zytotoxisch (zellgiftig) auf teilende und ruhende Zellen, was eine Wirksamkeit in Unabhängigkeit vom Zellzyklus bedeutet.
Die Wirkungen von Mitoxantron führen zu einer Hemmung des Wachstums von T-, B-Lymphozyten und Makrophagen. Bei letzteren wird die Präsentation von Antigenen sowie die Sekretion von Interferon gamma, Tumornekrosefaktor alpha und Interleukin 2 unterdrückt.
Obwohl Mitoxantron mit den Anthrazyklin-Antibiotika Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin und Epirubicin strukturell verwandt ist, kann es im Gegensatz zu diesen keine Chinon-artigen freien Radikale erzeugen
[Bearbeiten] Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Mitoxantron entspricht einem 3-Kompartiment-Modell (3 Phasen-Modell: alpha-, beta- und gamma-Phase).
[Bearbeiten] Aufnahme und Bioverfügbarkeit
Die Gewebeverteilung von Mitoxantron nach einer einzelnen intravenösen Gabe ist sehr hoch. Das Verteilungsvolumen beträgt über 1000 L/m2. Die Gewebekonzentrationen von Mitoxantron übertreffen die Konzentrationen im Plasma während der gamma-Phase. Bei Patienten mit einer Dosis von 15-90 mg/m2 besteht ein lineares Verhältnis zwischen der Dosis und der Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under curve, AUC). Mitoxantron wird zu 78% an Plasmaproteine gebunden.
[Bearbeiten] Verstoffwechselung (Metabolismus)
Mitoxantron wird nicht über die Cytochrom P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 verstoffwechselt. Mitoxantron ist jedoch ein schwacher Induktor des Cytochrom P450-Enzyms 2E1.
[Bearbeiten] Ausscheidung (Elimination)
Die mittlere Halbwertzeit für Mitoxantron beträgt 6-12 Minuten in der alpha-Phase, 1,1-3,1 Stunden in der beta-Phase und 23-215 Stunden (Median 75 Stunden) in der gamma-Phase (auch terminale Eliminationshalbwertzeit). Ausgeschieden wird Mitoxantron über den Urin und Stuhl als unveränderte Substanz oder inaktive Metaboliten: 11& einer Dosis von Mitoxantron wurden innerhalb von 5 Tagen über den Urin, 25% über den Stuhl ausgeschieden. 65% der im Urin nachweisbaren Substanz bestand aus unverändertem Mitoxantron, die verbleibenden 35% bestanden aus Monocarboxyl- und Dicarboxylderivaten und Glukuronidkonjugaten.
[Bearbeiten] Wechselwirkungen (Interaktionen)
[Bearbeiten] Anwendungsgebiete
Mitoxantron wird sowohl als Zytostatikum in der Behandlung von Krebserkrankungen wie auch als Immunsuppressivum in der Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetzt.
[Bearbeiten] Erwachsene
Akute myeloische Leukämie (AML). Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfolgt die Gabe von Mitoxantron zumeist in Kombination mit Cytarabin als sogenannte HAM- oder haM-Blöcke. Diese Blöcke sind effektiv in der Bekämpfung der AML, aber auch nebenwirkungsträchtig, insbesondere was die Knochenmarktoxizität anbetrifft.
Multiple Sklerose (MS). Mitoxantron wird in Therapie der sekundär chronischen MS sowie gegen schubförmige MS mit rascher Progredienz eingesetzt. In Studien konnte gezeigt werden, dass Mitoxantron die Schubrate signifikant senkt. Darüber hinaus wird die Krankheitprogression sowohl bei schubförmigem als auch bei sekundär chronischem Verlauf um etwa 30 % gebremst.
Mammakarzinom (metastasiert).
Prostatakarzinom (fortgeschritten.
Non-Hodgkin-Lymphom (NHL).
[Bearbeiten] Kinder und Jugendliche
Akute myeloische Leukämie (AML). Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfolgt die Gabe von Mitoxantron zumeist in Kombination mit Cytarabin als sogenannte HAM- oder haM-Blöcke. Diese Blöcke sind effektiv in der Bekämpfung der AML, aber auch nebenwirkungsträchtig, insbesondere was die Knochenmarktoxizität anbetrifft.
Multiple Sklerose (MS). Der Einsatz von Mitoxantron bei der Multiplen Sklerose im Kindes- und Jugendalter erfolgt nach den Erfahrungen im Erwachsenenalter. Die Anwendung von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen mit Multipler Sklerose ist trotz bestehender Vorerfahrungen experimentell - eine Zulassung für diese Indikation bei Kindern und Jugendlichen besteht nicht.
[Bearbeiten] Dosis und Verabreichung
Mitoxantron wird intravenös als Infusion verabreicht.
[Bearbeiten] Erwachsene
Multiple Sklerose (MS). 5-12 mg/m2 KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Einzeldosen werden alle 12 Wochen wiederholt. Die Dauer der Therapie wird durch die kumulative Maximaldosis auf 24-36 Monate oder alternativ 120-140 mg/m2 KOF begrenzt. Inzwischen hat der Hersteller die kumulative Gesamtdosis auf 100 mg/m2 KOF begrenzt.
Akute myeloische Leukämie (AML). 12 mg/m2KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt 3 Tage (3 Einzeldosen).
[Bearbeiten] Kinder und Jugendliche
Multiple Sklerose (MS). 5-12 mg/m2 KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Einzeldosen werden alle 6-12 Wochen wiederholt. Die Dauer der Therapie wird durch die kumulative Maximaldosis auf 24-36 Monate oder alternativ 96 mg/m2 KOF begrenzt.
Akute myeloische Leukämie (AML). 12 mg/m2KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt 3 Tage (3 Einzeldosen).
Bei Patienten mit Morbus Down und AML erfolgt eine Dosisreduktion: 8 mg/m2KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt 3 Tage (3 Einzeldosen).
[Bearbeiten] Nebenwirkungen
Unter der Gabe von Mitoxantron kommt es häufig zu
- Übelkeit und Erbrechen (Nausea und Vomitus)
- Appetitverlust (Anorexie)
- Haarausfall (Alopezie)
- Schleimhautschädigung (Mukositis).
- Knochenmarktoxizität: Mitoxantron hat eine deutlich toxische Wirkung auf das Knochenmark, aus der eine Anämie, Thrombopenie und Leukopenie resultieren kann. Zehn Tage nach Mitoxantron-Gabe ist der Nadir (Tiefpunkt) der Blutkörperchenzahlen erreicht, nach 21 Tagen erfolgt in der Regel die Erholung des Knochenmarks (und auch des Blutbildes). In Abhängigkeit von der Kombination mit anderen Zytostatika (Beispiel Cytarabin) kann diese Nebenwirkung verstärkt vorkommen oder länger anhalten.
- Infektionen infolge der Leukopenie und Neutropenie (beispielsweise in Form von Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen)
- Kardiotoxizität (Herzschädigung): Mitoxantron besitzt wie die strukturverwandten Anthrazykline eine signifikant kardiotoxische Wirkung. Zum einen können zeitweilige (umkehrbare) Herzrhythmusstörungen auftreten. Zum anderen und deutlich schwerwiegender ist das Auftreten eines Mitoxantron-bedingten toxischen Myokardschadens (Herzmuskelschaden). Dieser führt zumeist zu einer irreversiblen Herzinsuffizienz, die bisweilen eine Herztransplantation erforderlich macht. Als Sicherheitsmaßnahme zur Früherkennung von Herzmuskelschäden ist daher die regelmäßige Durchführung von Echokardiographien (Herzultraschall), mindestens einmal jährlich, dringend empfehlenswert. Außerdem gibt es eine kumulative Gesamtdosis die nicht überschritten werden sollte. Bei Patienten mit bekannten Herzerkrankungen sollte die Substanz nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
- Lokal reizend: Wenn Mitoxantron neben die Vene appliziert wird, kommt es zu einer schmerzhaften Gewebereizung mit nur langsam verblassender blauer Hautverfärbung.
- Als Folge der Behandlung mit Mitoxantron insbesondere in Kombination mit Etoposid und Teniposid kann eine therapieassoziierte Leukämien (Sekundärleukämie als Sekundrämalignom) auftreten. Diese kommt bei 0,05% - 0,1% der mit Mitoxantron behandelten Patienten vor.
[Bearbeiten] Gegenanzeigen (Kontraindikationen)
[Bearbeiten] Historisches
[Bearbeiten] Kosten
Die Kosten für eine Infusion mit Mitoxantron sind je nach Statur des Patienten und der Dosierung unterschiedlich. Die Kosten für 12 mg des Medikaments Ralenova® belaufen sich auf etwa 200 EUR.
[Bearbeiten] Weblinks
- Monographie der British Columbia Cancer Agency Stand: 1. Dezember 2002. Frei zugänglich.
- US-amerikanische Packungsbeilage Mitoxantron Stand: 13. Oktober 2000. Frei zugänglich.
[Bearbeiten] Quellen und Literatur
- Monographie der British Columbia Cancer Agency Stand: 1. Dezember 2002. Frei zugänglich.
- US-amerikanische Packungsbeilage Mitoxantron Stand: 13. Oktober 2000. Frei zugänglich.
