Botulinumtoxin

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Struktur
Tertiärstruktur des Botulinumtoxins (Serotyp A)
Allgemeines
Name	Botulinumtoxin
Andere Namen	BTX / BoNT
Handelsnamen von Medikamenten mit Botulinumtoxin als Wirkstoff	Botox®, Vistabel®, Dysport®, Xeomin®
CAS-Nummer	23509-16-2
Sicherheitshinweise
Gefahrensymbole T+ Sehr giftig
LD50	intravenös oder subkutan: ab 30 pg/kg
LD50	Inhalation: 3 ng/kg
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Das Botulinumtoxin ist ein pharmakologisch hochwirksames, proteinogenes – das heißt aus einem Protein bestehendes – Exotoxin, welches auf neuronaler Ebene – insbesondere bei der Signalübertragung vom Gehirn zu den Muskeln – im Körper wirkt. Neben der Bezeichnung Botulinumtoxin sind auch BTX oder Botulinustoxin gängige Synonyme. Das Toxin wird von Clostridium botulinum ausgeschieden. Während insbesondere früher das C. botulinum als Lebensmittelvergifter sehr gefürchtet war, wird das von ihm erzeugte Gift heutzutage auch zu medizinischen Zwecken eingesetzt. Der LD₅₀-Wert beträgt ab 30 pg/kg (je nach Serotyp/Mischung) intravenös oder subkutan und 3 ng/kg durch Inhalation. Das Botulinumtoxin stellt damit das stärkste bekannte Gift dar. Strukturell ähnlich aufgebaut ist das Tetanustoxin, welches von C. tetani produziert wird. C. botulinum kommt ubiquitär (besonders in der Erde) vor.

Inhaltsverzeichnis 1 Chemischer Aufbau 2 Wirkungsmechanismus 3 Kennzeichen des Botulismus beim Menschen 4 Herkunft der Bezeichnung Botulinum 5 Lebensmittelvergiftung durch Botulinnumtoxin 5.1 Gefährdete Lebensmittel 5.2 Kennzeichen einer Botulinumvergiftung eines Produkts 5.3 Maßnahmen zur Vermeidung der Entstehung des Toxins 6 Therapeutische Anwendung 6.1 Anwendungsfelder 6.2 Wirkmechanismus 6.3 Zugelassene Medikamente mit Botulinumtoxin als Wirkstoff 6.4 Überdosierung 7 Botulinumtoxin als Biowaffe 8 Weblinks

[Bearbeiten] Chemischer Aufbau

Botulinumtoxine stellen hochmolekulare Proteinkomplexe dar, die sich aus dem eigentlich paralytisch wirkenden Neurotoxin sowie weiteren nichttoxischen Komplexproteinen (Hüllproteinen) bakteriellen Ursprungs zusammensetzen. Die Komplexproteine schützen das Neurotoxin vor dem proteolytischen Abbau im sauren Milieu des Magens nach oraler Applikation, so dass dieses biologisch verfügbar ist und Vergiftungen auslösen kann. Der Komplex dissoziiert jedoch bei neutralem pH-Wert des Gewebes und ist nicht mehr stabil. Ebenfalls instabil wird das Protein bei Erhitzung. Bei der therapeutischen Applikation des Botulinumtoxins haben die Komplexproteine daher keine wesentliche Funktion und tragen nicht zur Wirksamkeit bei. Diskutiert wird allerdings, ob Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit der zugelassenen Medikamente (z. B. die Diffusionskapazität/Wanderungsfähigkeit) auf die unterschiedlichen Arten der vorhandenen Hüllproteine zurückzuführen sein können. Man unterscheidet bisher die Serotypen A bis F, von denen A und B medizinisch genutzt werden.

[Bearbeiten] Wirkungsmechanismus

Botulinumtoxin hemmt die Erregungsübertragung von den Nervenzellen zum Muskel, wodurch die Kontraktion des Muskels je nach Dosierung des Gifts schwächer wird oder ganz ausfällt. Botulinumtoxin besteht aus zwei Protein-Ketten, die mit A und B gekennzeichnet sind. Die A-Kette ist verantwortlich für die Spezifität des Giftes. Mit ihrer Hilfe dockt das Botulinumtoxin gezielt am präsynaptischen Teil der neuromuskulären Endplatte an. Durch Endocytose wird das Gift in die synaptische Endigung aufgenommen. Hier spaltet sich die Kette B von dem Gift ab. Diese Untereinheit wirkt als Zink-Endopeptidase und ist in der Lage, verschiedene Proteine des Vesikelfusions-Apparates zu spalten und damit die Exocytose der Vesikel zu verhindern. Das Membranprotein Synaptobrevin, das ein essentieller Bestandteil der sekretorischen Vesikel ist, wird bereits durch die Anwesenheit eines einzigen Botulinumtoxinmoleküls auf Grund der katalytischen Wirkung fortwährend aufgespalten, und zwar ohne dass sich das Botulinumtoxin dabei selbst verbraucht. Dieser Vorgang setzt sich fort, solange bis die betroffene Nervenzelle zerstört ist und die angebundene Muskelfaser irreversibel nicht mehr angesteuert werden kann. Diese kann dann nur durch Neubildung von Nervenzellen reaktiviert werden. Die synaptischen Vesikel können nicht mehr mit der Membran fusionieren und ihren Transmitter Acetylcholin nicht mehr in den synaptischen Spalt ausschütten. Dadurch kommt es zu einer Lähmung des Muskels, an dem das Gift wirkt. Es gibt unterschiedliche Arten (Subtypen) von Botulinumtoxin, die unterschiedliche, an der Impulsübertragung beteiligte Proteine zerstören (siehe Grafik).

[Bearbeiten] Kennzeichen des Botulismus beim Menschen

Die ersten Erscheinungen der als Botulismus bezeichneten Vergiftung treten nach 5–15 h auf und umfassen in der Regeln Übelkeit, Kopfschmerzen und Mundtrockenheit. Nach einigen Stunden folgen erste Muskellähmungen. Insbesondere die Lähmung der Augenmuskulatur (Doppeltsehen) und die Lähmung der Nackenmuskulatur (Halssteifigkeit) sind deutliche Hinweise auf Botulismus. In diesem Stadium der Vergiftung kann eine Bekämpfung mit Antitoxin noch möglich sein. Der Tod tritt durch Atemlähmung ein.

[Bearbeiten] Herkunft der Bezeichnung Botulinum

Der Botulismus wurde 1817 vom schwäbischen Dichter Justinus Kerner das erste Mal wissenschaftlich beschrieben. Der Name Botulinumtoxin ist von dem lateinischen Wort botulus „Wurst“ abgeleitet. Grund für diese Ableitung ist, dass früher Erkrankungen, die mit dem Botulinumtoxin assoziiert war, häufig in Verbindung mit Wurstkonserven anzutreffen war. Clostridium botulinum als Bakterium, welches den Botulismus verursacht, ist ubiquitär als Spore anzutreffen. Das Bakterium benötigt nichtsaure, extrem sauerstoffarme Millieubedingungen, um auszukeimen und das Toxin zu produzieren. Solche Bedingungen sind in Wurstkonserven meist gegeben, zudem gilt Fleisch meist als exzellentes Substrat für das Wachstum von Mikroorganismen. Da früher die Sterilisierungstechnik nicht weit entwickelt war, kam es immer wieder vor, dass Sporen von Clostridum botulinum das „Konservieren“, also Erhitzen der Konserven überlebten und während der Lagerung der Konserve mit entsprechenden Folgen auskeimten. Heutzutage wird bei kritischen Produkten der sogenannte Botulinum-Cook (12facher D-Wert) durchgeführt und damit auch Sporen zuverlässig abgetötet.

[Bearbeiten] Lebensmittelvergiftung durch Botulinnumtoxin

[Bearbeiten] Gefährdete Lebensmittel

In erster Linie sind Lebensmittel gefährdet, die unter anaeroben Bedingungen gelagert sind und deren Millieu nur schwach sauer oder neutral ist (pH > 4,5). Begünstigt werden kann die Bildung des Toxins durch geringen Salzgehalt und Lagertemperaturen >5 °C, wobei letzteres bei Konserven in der Regel gegeben ist. C. botulinum stellt zudem hohe Nährstoffansprüche und benötigt daher ein komplexes Nährmedium. Klassischerweise gefährend sind demnach Fleisch- und Fischkonserven, aber auch schwachsaure Frucht- oder Gemüsekonserven. Nicht gefährdet sind bei den Fleischprodukten hingegen (stark) gepökelte Produkte, da das im Pökelsatz enthaltene Nitrit C. botulinum im Wachstum hemmt.

[Bearbeiten] Kennzeichen einer Botulinumvergiftung eines Produkts

Ein wichtiges Indiz bei Konserven ist die Bombage (auch Bombierung): Die Konservendeckel wölben sich durch den entstandenen Innendruck nach außen. Entweichende Gase beim Öffnen eingemachter Produkte deuten ebenfalls auf eine Vergiftung hin, was in den meisten Fällen auch mit einem abartigen Geruch einher geht. Solche Konserven sollten sofort entsorgt werden. Besteht Unsicherheit, ob die beschriebenen Kennzeichen zutreffen, ist es empfehlenswert aus Sicherheitsgründen den Konserveninhalt einige Minuten durchzukochen. Als hitzelabiles Toxin wird das Botulinumtoxin dadurch inaktiviert.

[Bearbeiten] Maßnahmen zur Vermeidung der Entstehung des Toxins

Im Haushalt bei der Herstellung von Konserven bzw. beim Einmachen:

• Produkt ausreichend säuern (pH < 4,5)
• Produkt salzen
• Konserven bei tiefen Temperaturen lagern (bestens <5 °C)
• Ausreichend lange einkochen bzw. sterilisieren, möglicherweise zweimal erhitzen
• Ausreichend pökeln

Insbesondere die Säuerung ist ein wichtiges Mittel, um C. botulinum zu inaktivieren. Mit einer sorgfältig und ausreichend lange durchgeführten Sterilisation können die Sporen ebenfalls sicher abgetötet werden. Trifft keiner der genannten Maßnahmenpunkte zu, so kann ein Produkt dennoch sicher haltbar sein, da sich die verschiedenen Maßnahmen synergistisch verstärken (können).

In der Industrie:

• Allgemeine Regeln der Arbeitshygiene beachten
• Möglichst wenig verunreinigte Rohware verwenden
• Umsetzung des 12D-Konzepts (Sterilisation über den 12fachen D-Wert)

[Bearbeiten] Therapeutische Anwendung

[Bearbeiten] Anwendungsfelder

In der Neurologie wird Botulinumtoxin seit Anfang der 80er Jahre als zugelassenes Arzneimittel in erster Linie in der Behandlung von speziellen Bewegungsstörungen, den sog. (Dystonien) (eine Zulassung besteht prinzipiell nur für den rotierenden Torticollis spasmodicus (Botox® und Dysport® und Xeomin® und Neurobloc®)), Schielen oder Lidkrämpfen eingesetzt. Behandelt werden in der Regel Patienten mit segmentalen oder fokalen Dystonien (z. B. auch der sog. Schreibkrampf). Darüberhinaus besteht eine Zulassung für die Behandlung des Blepharospasmus (Botox® und Dysport® und Xeomin®), des Spasmus hemifacialis (Botox® und Dysport®), einer Bewegungsstörung nach peripherer Affektion des N. Facialis sowie bei bestimmten spastischen Syndromen bei Erwachsenen und Kindern, beispielsweise beim spastischen Spitzfuß bei Patienten mit Cerebral Parese (CP) (Botox®), bei der Armspastik nach Schlaganfall (Dysport®) bzw bei fokaler Spastik von Hand und Handgelenk nach Schlagnanfall (Botox®). Auch als Arzneimittel zur Behandlung übermäßigen Schwitzens (Hyperhidrosis axillaris (Botox®)) ist es in Deutschland zugelassen. Angewendet werden kann es prinzipiell auch bei erhöhter Speichelproduktion (z. B. bei Patienten mit M. Parkinson oder Amyotropher Lateralsklerose).

Weitere Anwendungsgebiete:

• In der kosmetischen Medizin zur Behandlung mimisch bedingter Falten

Die Anwendung des Medikamentes BOTOX® gegen Falten ist inzwischen so weit verbreitet und durch Massenmedien bekannt gemacht worden, dass sich der Begriff „Botoxbehandlung“ unabhängig von der genauen Bezeichnung des verwendeten Medikamentes als Begriff für das Therapieverfahren durchgesetzt hat (ähnlich wie „Tempotaschentuch“ für Papiertaschentücher

• In der Schmerztherapie bei (Kopfschmerz und Schmerzzuständen der Muskulatur)
• Bei der Therapie der Achalasie, einer Speiseröhrenengstellung
• Experimentell bei einzelnen Patienten mit einer Sphincter-oddi-Dysfunktion (SOD
• zahlreiche weitere Anwendungsgebiete sind in der Erprobung, z. B. urologische Erkrankungen, orthopädische Krankheiten, dermatologische Probleme

[Bearbeiten] Wirkmechanismus

Botulinumtoxin A (Botox®, Dysport®, Xeomin®) ist ein natürlich vorkommendes Bakterieneiweiß. Wird es in einen Muskel gespritzt, so blockiert es dort gezielt die Nervenimpulse (Blockierung der ACh-Freisetzung, siehe oben). Dadurch kann der entsprechende Muskel nicht mehr wie gewohnt angespannt werden. Andere Nervenfunktionen – wie das Fühlen oder Tasten – werden nicht beeinflusst. Nach einer therapeutischen Injektion baut sich die Wirkung langsam auf und erreicht nach etwa zehn Tagen ihren Höhepunkt. Nach etwa drei Monaten ist die Neuausprossung der Nervenenden beendet, wodurch die Muskeln wieder aktiviert werden können. Die Injektion kann mit gleichzeitiger Messung eines Elektromyogrammes (EMG) im Muskel, der sog. Stimulationstechnik, ultraschallgesteuert oder nach anatomischer Kenntnis erfolgen. Es gibt eine Anzahl von Patienten mit Nerven-Muskelkrankheiten, bei denen der Körper nach vorhergehender langer und hochdosierter Anwendung neutralisierende Antikörper gegen den Subtyp A bildet; die Wirksamkeit der Medikamente nimmt dadurch ab oder geht ganz verloren. Andere Subtypen spielen zur Zeit im medizinischen Alltag keine Rolle, beispielsweise Typ B (Neurobloc®, Zulassung 2001 gegen Schiefhalssyndrom), das allerdings eine deutlich kürzere Wirkungsdauer hat.

[Bearbeiten] Zugelassene Medikamente mit Botulinumtoxin als Wirkstoff

Angeboten wird das Botulinumtoxin Typ A als Medikament von drei verschiedenen Firmen (Botox® und Vistabel® der Firma Allergan, Dysport® der Firma Ipsen und Xeomin® der Firma Merz), wobei das bekannteste und am meisten untersuchte das Botox® der Firma Allergan ist. Dieses Präparat ist in Deutschland zugelassen für den muskulären Schiefhals (rotatorischer Torticollis), die segmentale Dystonie, die Behandlung des halbseitigen Gesichtskrampfes sowie des Blepharospasmus (Krampf eines Augenschließmuskels). Des Weiteren besteht die Zulassung bei lokalisierter Spastik in Zusammenhang mit dynamischer Spitzfußstellung bei Patienten (älter als 2 Jahre) mit infantiler Zerebralparese. Zudem ist Botox® zugelassen bei starker fortbestehender primärer Schweißneigung (Hyperhidrosis) in den Achselhöhlen, wenn diese störende Auswirkungen auf das tägliche Leben hat und mit einer lokalen Therapie nicht beherrscht werden kann.

Seit 2005 ist Xeomin® zur symptomatischen Behandlung von Blepharospasmus und einer zervikalen Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) zugelassen. Bei Xeomin® handelt es sich um das einzige Botulinumtoxin-Präparat mit dem reinen Botulinum Neurotoxin Typ A. Während es bei herkömmlichen Botulinumtoxin-Präparaten, z. B. beim Transport (bei der Selbstabholung durch den Patienten oder bei Wochenendlieferungen), leicht zu einer Unterbrechung der Kühlkette kommen kann, stellt der Transport von Xeomin® keinen Risikofaktor für eine mögliche Inaktivierung des Wirkstoffes dar, da Xeomin® ohne Kühlung stabil ist.

Seit 2006 ist in Deutschland Vistabel® (Hersteller Allergan) das erste Medikament für den Bereich der Faltentherapie (hier jedoch ausschließlich für die Glabella-Falte) zugelassen.

[Bearbeiten] Überdosierung

Bei einer Überdosierung, oder wenn das Toxin in die Blutbahn gelangt, steht ein polyvalentes Botulismus-Antitoxin vom Pferd zur Verfügung. Es gehört in größeren Krankenhäusern zum Notfalldepot. Meist erfolgt die intravenöse Injektion aber zu spät. Außerdem ist eine Beatmung unabdingbar.

[Bearbeiten] Botulinumtoxin als Biowaffe

Das Botulinumtoxin kann aus militärischer Sicht auch als Biowaffe eingesetzt werden. Da Botulinumtoxin an der Luft schnell zu unschädlichen Stoffen zerfällt, könnte ein mit Botulinustoxin vergiftetes Gebiet schon nach ein bis zwei Tagen wieder gefahrlos betreten werden. Nach Ansicht von Min Donget (University of Wisconsin) gehört das Botulinumtoxin zu den sechs gefährlichsten Biowaffen. Wegen dieses Missbrauchspotentials müssen Pharmafirmen auch stets das Kriegswaffenkontrollgesetz berücksichtigen.

Aufsehen erregte die gegen den Willen der US-Regierung veröffentlichte Studie von Wein/Liu, der zufolge es Terroristen möglich wäre, durch das unbemerkte Einbringen einer Botulinumtoxin-Menge im Grammbereich in die Milchversorgung mehrere hunderttausend Menschen zu vergiften und einen erheblichen Anteil auch zu töten. Allerdings ist die Herstellung solcher Mengen des Toxins mit einem erheblichen Geld-, Material- und Zeitaufwand verbunden und dürfte für Terroristen ohne staatliche Basis kaum zu bewerkstelligen sein. Das übliche Botox für medizinische Anwendungen ist derartig stark verdünnt, dass damit niemand ohne weiteres getötet werden kann. Die japanische Aum-Sekte hatte die Verwendung von Botulinumtoxin für ihre Anschläge erwogen, kam aber wegen des zu hohen Aufwands davon wieder ab und setzte letztlich Sarin ein.

[Bearbeiten] Weblinks

• Botulinumtoxin vom Nervengift zum Heilmittel
• Gift der Gifte: Das Botulinum-Toxin (Dr. Bernhard Peter)
• [1]