Linfoma di Hodgkin
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Il termine linfoma di Hodgkin (LH), definito in precedenza come morbo di Hodgkin, comprende un gruppo di neoplasie che differiscono dai linfomi non Hodgkin (LNH) in diversi aspetti.
Al contrario dei LNH, il LH insorge in un singolo linfonodo o in una catena di linfonodi e diffonde prima ai linfonodi contigui anatomicamente. È caratterizzato morfologicamente da cellule neoplastiche giganti definite cellule di Reed Sternberg (RS), che inducono l'accumulo di linfociti, istiociti e granulociti reattivi. Tali cellule neoplastiche costituiscono in realtà una frazione minore (1-5%) della massa totale di cellule tumorali, rendendo il LH di più difficile studio rispetto al LNH.
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[modifica] Epidemiologia
Il LH comprende lo 0,7% di tutte le nuove neoplasie. L'età media alla diagnosi è di 26-31 anni, anche se caratteristica è la distribuzione bimodale dell'incidenza, con un picco tra i 20 e i 29 anni ed un secondo picco oltre i 65, con una predilezione per il sesso maschile.
[modifica] Eziologia
L'origine delle cellule neoplastiche RS è estremamente controversa, soprattutto perché queste cellule non esprimono i marcatori classici dei linfociti. Gli studi hanno comunque evidenziato che queste cellule sono interessate da riarrangimanti dei geni delle immunoglobuline con ipermutazioni somatiche, stabilendo che la cellula di orgine è una cellula B di un centro germinativo o post germinativo. In rari casi esse (1-2% del totale) derivano invece da cellule T trasformate.
Poiché le cellule RS sono difficili da studiare, si conosce relativamente poco circa i fattori che contribuiscono alla loro trasformazione. Un importante indizio è la frequente presenza degli episomi dell'Epstein Barr Virus (EBV) nelle cellule RS. Sembra dunque che in alcuni casi l'infezione da EBV possa salvare cellule destinate all'apoptosi, ponendole in uno stadio adatto ad acquisire altre mutazioni ancora sconosciute che collaborano alla trasformazione maligna.
[modifica] Patogenesi
Il caratteristico accumulo di cellule reattive si presenta in risposta a citochine secrete dalle cellule RS. Una volta attratto, l'infiltrato reattivo a sua volta supporta la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali.
[modifica] Classificazione
La classificazione WHO riconosce cinque sottotipi di LH:
- Sclerosi nodulare
- Cellularità mista
- Ricchi di linfociti
- Deplezione linfocitaria
- Prevalenza linfocitaria
Nei primi quattro sottotipi le cellule RS hanno un immunofenotipo simile, raggruppando queste forme nel cosiddetto LH classico.
[modifica] Linfoma di Hodgkin, tipo sclerosi nodulare
È la forma più comune di LH, costituendo il 65-70% dei casi. Essa è caratterizzata da una variante della cellula RS, la cellula lacunare e da bande di collagene che dividono il linfonodo in noduli circoscritti. La fibrosi può essere scarsa o abbondante , e le cellule neoplastiche sono osservate in un background polimorfo di piccoli linfociti T, eosinofili e plasmacellule. Questa forma ha una propensione a interessare i linfonodi cervicali bassi, sopraclaveari o mediastinici di adolescenti o giovani adulti e solo raramente è associato a EBV. La prognosi è eccellente.
[modifica] Linfoma di Hodgkin, tipo a cellularità mista
Questa forma costituisce il 20-25% di tutti i casi. L'interessamento linfonodale prende la forma di un interessamento diffuso da parte di un eterogeneo infiltrato cellulare che comprende piccoli linfociti, eosinofili, plasmacellule e macrofagi. Le cellule RS diagnostiche sono abitualmente abbondanti. Questa forma è più probabilmente associata all'età avanzata e ad uno stadio tumorale avanzato. La prognosi rimane comunque molto buona.
[modifica] Linfoma di Hodgkin, tipo ricco di linfociti
In questa forma i linfociti reattivi costituiscono la maggior parte dell'infiltrato cellulare. Nella maggior parte dei casi i linfonodi sono diffusamente infiltrati. Si associa a EBV in circa il 40% dei casi e la prognosi è da molto buona a eccellente.
[modifica] Linfoma di Hodgkin, tipo a deplezione linfocitaria
Rara forma di LH (5% dei casi), è caratterizzata da una scarsità di linfociti e una relativa abbondanza di cellule RS o varianti. La determinazione del fenotipo è determinante per la prognosi, poiché la maggior parte dei tumori sospettati di essere LH a deplezione linfocitaria in realtà sono LNH a grandi cellule. Spesso associato a EBV, si riscontra in pazienti anziani o HIV positivi, con una prognosi e un decorso complessivo meno favorevole rispetto alle altre forme.
[modifica] Linfoma di Hodgkin, tipo a predominanza linfocitaria
Rara variante (5% dei casi), caratterizzata da un coinvolgimento linfonodale costituito da un infiltrato nodulare di piccoli linfociti frammisiti ad un numero variabile di istiociti benigni. Le cellule RS sono facili da trovare. La maggior parte di pazienti sono maschi sotto i 35 anni che tipicamente si presentano con una linfoadenopatia ascellare o cervicale. Più freqeuntemente questa forma è soggetta a recidiva, con una prognosi comunque buona.
[modifica] Storia naturale
Presenta quadri clinici assai polimorfi. Generalmente l’esordio è contrassegnato dalla comparsa di manifestazioni connesse con l’interessamento linfonodale (laterocervicale o sopraclaveare, ascellare, inguinale) o d’organo (milza, fegato, polmone), oppure con la comparsa di febbre, sudorazione, prurito, astenia.
Dalle sedi linfonodali, la più frequente via di disseminazione e caratteristicamente assiale con progressione per contiguità per via linfatica al mediastino e ai linfonodi paraaortici. La disseminazione extralinfatica segue due vie principali: per diretta estensione di una massa linfonodale o per disseminazione ematogena.
[modifica] Sintomatologia clinica
[modifica] Sintomi sistemici
Oltre alla febbre, continua, remittente o ciclica, sono costituiti dalla classica triade:
- Sudorazione, in genere notturna, non obbligatoriamente legata alla febbre.
- Perdita di peso superiore al 10% nei sei mesi che precedono l’esordio clinico
- Prurito molto intenso, indipendentemente dallo stadio clinico, spesso non sensibile ai trattamenti abituali.
[modifica] Linfoadenopatie superficiali
I linfonodi (unici o multipli) sono di volume aumentato, di consistenza duro-parenchinmatosa, indolenti, inizialmente mobili sui piani profondi e successivamente tendenti ad aderire e a confluire con i piani circostanti. Caratteristica è la loro imprevedibilità ad andare incontro ad una rapida modificazione volumetrica.
[modifica] Linfoadenopatie profonde
Comprendono essenzialmente la sede mediastinica e quella addominale. Il coinvolgimento del mediastino è presente nel 45% dei pazienti con esordio della malattia in I, II stadio sovradiaframmatico. In genere occupano il mediastino anterosuperiore, sono di piccole dimensioni e del tutto asintomatiche. La localizzazione mediastinica di grosse dimensioni pone problemi clinici di notevole entità per la compressione di strutture vicinori.
La localizzazione sottodiaframmatica, sebbene poco frequente all’esordio, è spesso coinvolta per estensione in oltre il 40% dei pazienti. Connessi con questa localizzazione possono intervenire sintomi generali quali nausea, vomito, sindrome da malassorbimento, ittero colestatico, manifestazioni subocclusive. La splenomegalia è presente nel 10% dei pazienti all’esordio e diviene clinicamente evidente nel 35% dei casi.
Nel 15 % dei pazienti si possono avere localizzazioni scheletriche con dolorabilità e sindromi radicolari.
L’infiltrazione renale primitiva è rara, ma spesso vi è ostruzione uretrale per compressione da parte di masse retroperitoneali.
Il tessuto granulomatoso ha la tendenza a diffondersi direttamente dai linfonodi paravertebrali agli spazi epidurali attraverso i forami intervertebrali, provocando sindromi compressive.
[modifica] Diagnosi
L'identificazione delle cellule RS o delle loro varianti è essenziale per la diagnosi. Le cellule RS diagnostiche sono grandi e hanno sia nuclei multipli, sia un singolo nucleo con multipli lobi nucleari, ciascuno con un grande nucleolo simile ad un'inclusione avente circa le dimensioni di un picolo linfocita.
La diagnosi morfologica è complicata dall'occasionale presenza di cellule che sono simili o identiche a quelle RS anche in altre condizioni come la mononucleosi infettiva e LNH. QUindi, sebbene le celluleRS siano un requisito fondamentale, esse devono essere presenti in un appropriato background di cellule infiammatorie non neoplastiche. Nei casi dubbi gli studi di genetica molecolare possono aituare molto la diagnosi.
[modifica] Stadiazione
Per definire lo stadio della patologia ci si avvale, oltre che dell'esame obbiettivo del paziente, di esami strumentali quali: Radiografia torace, TAC, ecografia addominale, Radiografia scheletro, scintigrafia ossea. Si utilizza la classificazione di Ann Arbor(1971)che distingue 4 stadi:
Stadio I: Interessamento di una sola regione linfonodale (I) o di un singolo
organo extralinfatico (Ie).
Stadio II: Interessamento di due o più regioni linfonodali poste tutte sopra o
sotto il diaframma (II), con eventuale estensione ad un organo
extralinfatico contiguo (IIe).
Stadio III: Interessamento di regioni linfonodali poste ad entrambi i lati del
diaframma. Lo stadio si definisce IIIs se è interessata la milza e IIIe
se si estende ad un organo extralinfatico contiguo.
Stadio IV: Interessamento diffuso di uno o più organi extralinfatici a prescindere
dall'interessamento linfonodale.
[modifica] Prognosi
Con gli attuali protocolli terapeutici, lo stadio del tumore più che il tipo istologico è la più importante variabile dal punto di vista prognostico. Le percentuali di guarigione di pazienti con malattia allo stadio I o IIA è vicina al 90%. Anche negli stadi avanzati (IVA eIVB) si ottiene una sopravvienza libera da malattia a 5 anni del 60-70%.
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