Aspirina

Origem: Wikipédia, a enciclopédia livre.

Aspirina
Nome na (IUPAC)
Ácido 2-etanoatobenzoico
Identificadores
CAS	50-78-2
ATC	A01AD05 B01AC06, N02BA01
PubChem	2244
DrugBank	APRD00264
Informação química
Fórmula	C9H8O4 C6H4(OCOCH3)COOH
Peso molecular	180.16 g/mol
Sinónimos	Ácido acetilsalicílico Ácido O-acetilsalicílico Acetilsalicilato
Physical data
Densidade	1.40 g/cm3
Ponto de fusão	136°C (277°F)
Ponto de ebulição	140°C (284°F)
Solubilidade em água	4.6 mg/mL (20°C)
Farmacocinética
Biodisponibilidade	rápida e completa
Ligação a proteínas	99.5%
Metabolismo	hepático
Meia-vida	300-650 mg dose 3.1-3.2 horas 1 g dose 5 horas 2 g dose 9 horas
Excreção	renal
Considerações terapêuticas
Administração	oral

Aspirina é um fármaco do grupo dos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) e também um antiplaquetar, utilizado como anti-inflamatório, anti-pirético, analgésico e inibidor da agregação das plaquetas sanguineas.

Aspirina em alguns países é ainda nome comercial registrado, propriedade da farmacêutica Bayer para o composto ácido acetilsalicílico. No entanto é igualmente reconhecido como nome genérico do princípio activo, e é por esse nome que é habitualmente referida na literatura farmacológica e médica.

É o medicamento mais conhecido e consumido em todo o mundo. Em 1999 a Aspirina completou 100 anos.

[editar] História

No século V antes de Cristo Hipócrates, médico grego e pai da Medicina científica, escreveu que o pó ácido da casca do Salgueiro ou Chorão (que contém salicilatos mas é potencialmente tóxico) aliviava dores e diminuia a febre. Este remédio também é mencionado em textos das civilizações antigas do Médio Oriente, Suméria, Egipto e Assíria. Os nativos americanos usavam-no também, para dores de cabeça, febre, reumatismo e tremores.

O reverendo Edmund Stone, de Chipping Norton no condado de Oxford, Reino Unido, redescobriu em 1763 as propriedades antipiréticas da casca do Salgueiro e as descreveu de forma cientifica.

O princípio activo da casca, a salicina ou ácido salicilico (do nome latino do Salgueiro Salix alba) foi isolado na sua forma cristalina em 1828 pelo farmacêutico francês Henri Leroux, e Raffaele Piria, químico italiano.

Em 1897 a firma farmacêutica alemã Bayer conjugou quimicamente o ácido salicílico com acetato, criando o ácido acetilsalicílico (aspirina), que descobriram ser menos tóxico. A aspirina foi o primeiro fármaco a ser sintetizado na história da fármacia e não recolhido na sua forma final da natureza. Foi a primeira criação da indústria farmacêutica.

Salgueiro ou Chorão

Persistem dúvidas se foi Felix Hoffman (como afirma a Bayer) ou Arthur Eichengrun (de acordo com vários peritos) que inventou o método que criou a aspirina.

A Bayer perdeu a marca registada Aspirina em muitos países após a primeira guerra mundial, como reparação de guerra aos países aliados.

John Vane, do Royal College of Surgeons, demonstrou pela primeira vez o mecanismo de ação da aspirina, em Londres, 1971. Ele viria a receber o Prêmio Nobel da Medicina e Fisiologia pela sua descoberta.

[editar] Síntese

O processo de síntese consiste em tratar o ácido salicílico com anidrido acético, em presença de um pouco de ácido sulfúrico, que actua como catalisador.

[editar] Usos clínicos

A aspirina não deve ser usada em crianças (menores de 18) devido ao pequeno risco de síndrome de Reye, uma doença muitas vezes fatal com danos cerebrais. No adulto raramente provoca danos permanentes.

Enquanto protótipo dos AINE a aspirina tem três aplicações básicas:

1. A principal indicação da Aspirina é o combate as dores, incluindo enxaquecas (dores de cabeça). O paracetamol é mais eficaz enquanto analgésico.
2. É um eficaz anti-inflamatório. No entanto os seus efeitos adversos a longo prazo levaram à sua substituição pelo iboprufeno (outro AINE) para controle da inflamação crônica.
3. É um antipirético. (diminui a febre)

Em todas estas aplicações, se a doença é crônica e não aguda, é geralmente preferível utilizar outros AINEs com menos efeitos secundários a longo prazo. Devido a esse fato e como é de baixo custo e de venda livre, a aspirina é principalmente usada para condições pouco graves que requerem os três efeitos simultaneamente, como as constipações/resfriados e outras infecções virais de pouca consequência.

• Prevenção de enfarte do miocárdio em indivíduos de risco, como idosos. Pequena dose todos os dias. A aspirina é a primeira escolha enquanto anti-plaquetário.
• Angina instável e outros estados de isquémia cardiaca. Previne o crescimento da aterosclerose e a trombose arterial.
• Após bypass coronário, previne trombose.
• Hoje em dia por vezes usada na febre reumática, artrite reumatóide e outras condições semelhantes, mas largamente substituida por outros AINEs como o Ibuprofen.
• É também utilizada no tratamento da dor devido ao câncer, conjugada com opióides.
• Na diabetes diminui a formação de placa aterosclerótica.
• Também usada no mal de Alzheimer e migrainas (enxaquecas).

[editar] Administração

Via oral, comprimidos a cada 4, 6 ou 8 horas. Algumas formas mais caras são encapsuladas para prevenir efeitos adversos sobre a mucosa do estômago.

Dosagens que são comumente utilizadas:

• 50 a 325 mg via oral para a prevenção de trombose e doenças cardíacas (dose diária)
• 500 mg via oral para tratamento da dor (a cada 4 horas)
• 1000 mg via oral para tratamento da dor e da inflamação (a cada 4, 6 ou 8 horas)

É rapidamente absorvida e parcialmente hidrolizada no corpo humano em salicilato (funções semelhantes) e acetato. A sua acção máxima ocorre 1-2 horas após a administração.

[editar] Mecanismo de Acção

A aspirina é, como todos os AINEs, um inibidor específico da enzima ciclooxigenase (COX). Ela acetila irreversivelmente essa enzima. As COX transformam ácido araquidonico, um lípidio presente nas membranas das células, em mediadores prostanóides. Há dois tipos, a COX-1, presente em quase todos os tecidos; e a COX-2 induzida localmente por citocinas produzidas por leucócitos em resposta a danos ou invasão microbiana. A COX-2 tem papel importante na geração da inflamação. Ela produz os mediadores prostanóides pró-inflamatórios, como algumas prostaglandinas e leucotrienos. A inibição destas enzimas pela aspirina constitui o mecanismo principal dos seus efeitos. A inibição da COX-1 é a responsável por muitos efeitos indesejados.

A redução da febre ou efeito antipirético é causada pela inibição da formação de protaglandina E2 (também conhecida por prostaciclina) pelas COX. Esta prostaglandina é um mediador importante para a activação do centro nervoso (no hipotálamo), regulador da temperatura corporal. Altos niveis de prostaglandina E2 em estados inflamatórios (como infecções) elevam a temperatura. Além disso a inibição da resposta inflamatória diminui a quantidade de citocinas produzidas pelos leucócitos, algumas das quais, como a IL-1 actuam no centro nervoso da temperatura, produzindo febre. A acção central pode envolver a inibição da síntese de prostaglandinas a nível do hipotálamo; contudo, há alguma evidência de que as febres causadas por pirogénios endógenos que não agem através do mecanismo das prostaglandinas podem também responder à terapia com salicilatos.

O efeito analgésico é devido à inibição da produção local de prostaglandinas aquando da inflamação. Estas prostaglandinas, se forem produzidas, vão sensibilizar as terminações nervosas locais da dor, que será iniciada por outros mediadores inflamatórios como a bradicinina. O paracetamol actua de modo semelhante à aspirina enquanto analgésico periférico, e é preferivel para esta função, se outros efeitos não são desejados. O paracetamol não é anti-inflamatório, nem antiplaquetar.

Os efeitos anti-inflamatórios também estão largamente dependentes da inibição da produção de prostanóides, já que estes mediadores são importantes em quase todos os fenomenos associados à inflamação, como vasodilatação, dor e atracção de mais leucócitos ao local. Além disso, os salicilatos são eficazes em neutralizar os radicais livres, moléculas produzidas na inflamação e altamente nocivas para os tecidos.

As plaquetas sanguineas são activadas e se agregam em resposta à libertação de tromboxano A2, presente nos seus grânulos. A aspirina é particularmente eficaz em inibir a produção de tromboxano A2, resultando na diminuição da tendência de agregação plaquetar. Esta é o primeiro passo na formação de trombos arteriais, logo a aspirina diminui esses eventos. O efeito anti-agregante plaquetário do AAS está relacionado com a capacidade do composto agir como um dador de acetil à membrana da plaqueta. O AAS afecta a função das plaquetas inibindo a COX e impedindo desse modo a formação do tromboxanoA2 (agente agregante). Esta acção é irreversível e os efeitos persistem durante a vida das plaquetas expostas. O AAS pode também inibir a formação de prostaciclinas (prostaglandina I2), que são inibidores da agregação plaquetária nos vasos sanguíneos, no entanto, esta acção é reversível. Estas acções podem ser dose-dependentes; contudo, há evidências que doses inferiores a 100mg por dia podem não inibir a síntese de prostaciclinas.

O efeito antireumático é semelhante ao mecanismo analgésico e anti-inflamatório; os efeitos terapêuticos não se devem à estimulação do eixo pituitária-adrenal.

O principal efeito adverso da aspirina deve-se à inibição da COX-1 no estômago. Os prostanóides são importantes mediadores na protecção da mucosa contra o ácido e enzimas presentes no suco gástrico. Eles aumentam a produção de muco.

[editar] Resistência à aspirina

A resistência à aspirina é a incapacidade da aspirina reduzir a produção plaquetária do tromboxano A2 e desse modo, a activação e a agregação das plaquetas. Os graus crescentes de resistência à aspirina podem correlacionar-se independentemente com o aumento do risco de eventos cardiovasculares. A resistência à aspirina pode ser detectada por testes laboratoriais de produção do tromboxano A2 das plaquetas ou da função das plaquetas, que dependem da produção plaquetária do tromboxano. As potenciais causas da resistência à aspirina incluem: dose inadequada, interacções medicamentosas, polimorfismos genéticos da COX-1 e de outros genes envolvidos na biossíntese do tromboxano, feed-back positivo de fontes não plaquetárias de biossíntese do tromboxano, e aumento do turnover das plaquetas. A resistência à aspirina pode ser superada tratando a causa ou as causas, e ser reduzida minimizando a produção e a actividade do tromboxano, ou ainda bloqueando outras vias de activação das plaquetas.

[editar] Efeitos clinicamente úteis

• Diminui a febre mas não tem efeito na temperatura normal.
• Diminui a resposta inflamatória.
• Diminui a dor inflamatória de intensidade baixa a moderada, mas é pouco eficaz na dor forte.
• É um excelente inibidor da agregação das plaquetas, o primeiro passo na formação dos trombos arteriais. Combate a formação de trombos nas artérias e previne tromboses arteriais, frequentes causas de enfarte do miocárdio e AVCs.
• Há estudos epidemiológicos que sugerem que a longo prazo diminui a prevalência de cancro do cólon.

[editar] Indicações

São consideradas indicações do uso da aspirina:

• Síndrome Coronariana Aguda
• Infarto Agudo do Miocárdio com elevação de segmento ST ou não-Q
• Prevenção do tromboembolismo cerebral ou de ataques isquêmicos transitórios
• Trombose cerebral
• Dismenorréia
• Febre (contra-indicada em criaças, especialmente em quadros virais, pelo risco de Síndrome de Reye)
• Dor de Cabeça
• Prevenção primária ou secundária do infarto miocárdico, incluindo prevenção pós angioplastia
• Osteoartrite
• Dor
• Outras indicações de inibição da agregação plaquetária
• Tratamento da Artrite reumatóide, artrite juvenil, osteoartrite ou artrose
• Febre reumática
• Tratamento da doença de Kawasaki
• Aterosclerose
• Profilaxia da demência multienfarte
• Tratamento da Diabetes

[editar] Contra-indicações e precauções

Excepto em circunstâncias especiais, esta medicação não deve ser usada quando os seguintes problemas médicos existem:

• Úlcera péptica activa;
• Estados hemorrágicos;
• Hemofilia ou outros problemas com hemorragias, incluindo perturbações na coagulação ou na função plaquetária;
• Angioedema, anafilaxia, história de qualquer outra reacção severa de sensibilidade induzida pela aspirina ou outros AINEs;
• Pólipos nasais associados com asma, induzida ou exacerbada pela aspirina;
• Trombocitopenia (devido ao risco aumentado de hemorragia).

O risco-benefício deve ser considerado quando os seguintes problemas médicos existem:

• Anemia (pode ser exacerbada pela perda sanguínea gastrointestinal; a vasodilatação periférica induzida pelos salicilatos pode também conduzir a uma pseudoanemia);
• Circunstâncias que predispõem à retenção de fluidos, como o comprometimento da função cardíaca ou hipertensão;
• Gastrite erosiva;
• Úlcera péptica;
• Gota (pode aumentar as concentrações sanguíneas de ácido úrico e pode interferir com a eficácia dos medicamentos uricosúricos);
• Deficiências na função hepática (salicilatos são metabolizados a nível hepático; assim, os pacientes com cirrose podem ser mais susceptíveis aos efeitos adversos a nível renal; na falha hepática grave, a inibição da função das plaquetas pelo AAS pode aumentar o risco do hemorragias);
• Deficiência de vitamina K ou hipoprotrombinemia (risco aumentado de hemorragias devido à acção antiplaquetária e ao efeito hipoprotrombinemico de doses elevadas dos salicilatos);
• Deficiências na função renal (a eliminação dos salicilatos pode estar reduzida, levando a um aumento do risco de efeitos adversos renais);
• Lúpus eritomatoso (nestes pacientes existe o risco de uma filtração glomerular diminuída);
• Tirotoxicose (pode ser exacerbada por doses elevadas);
• Asma (risco aumentado de reacção de sensibilidade broncoespástica);
• Deficiência em Glucose-6-fosfato desidrogenase - G6PD ( risco de causar anemia hemolítica, ainda que raramente);
• Nos imunodeprimidos (pode mascarar os sintomas de uma infecção);
• Nas crianças com menos de 12 anos e no aleitamento deve ser evitado o uso de AAS (devido ao risco de síndrome de Reye).

Nas formulações que contêm cafeína:

• Doença cardíaca severa (doses elevadas de cafeína podem aumentar o risco do taquicardia ou extra-sístole, que pode conduzir a falha cardíaca);
• História anterior de sensibilidade à cafeína.

[editar] Farmacocinética

[editar] Absorção

• A absorção é geralmente rápida e completa após administração oral mas pode variar de acordo com o salicilato usado, a dosagem, e outros factores, tais como, a taxa da dissolução do comprimido e o pH gástrico ou intraluminal. O AAS é absorvido em parte pelo estômago, e na sua maioria pelos segmentos proximais do intestino delgado.
• Os alimentos diminuem a taxa, mas não a extensão da absorção.
• A absorção das formulações gastrorresistentes é normalmente atrasada.
• A absorção dos comprimidos mastigáveis de aspirina é incompleta em comparação à absorção dos comprimidos orais.
• Após a administração rectal, a absorção será atrasada e incompleta em comparação com a absorção após a administração oral de doses iguais.
• A absorção de AAS é defeituosa durante o estágio febril adiantado da doença de Kawasaki, posteriormente aumenta para o normal no estádio de convalescência.

[editar] Distribuição

Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico ligam-se amplamente às proteínas plasmáticas e são rapidamente distribuídos a todas as partes do organismo. O salicilato é distribuído para a maioria dos tecidos do corpo e para quase todos os líquidos transcelulares; atravessa facilmente a barreira placentária. O volume de distribuição das doses habituais de ácido acetilsalicílico em indivíduos normais é em média cerca de 170 mL/kg de peso corporal. O ácido acetilsalicílico é, basicamente, absorvido como tal, mas parte dele atinge a circulação sistémica sob a forma de ácido salicílico em virtude da hidrólise pelas esterases da mucosa gastrointestinal e do fígado. Nas concentrações encontradas na prática clínica, 80-90% dos salicilatos ligam-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A ligação dos salicilatos à albumina vai diminuindo à medida que a concentração de salicilato plasmática aumenta, com a redução da concentração de albumina no plasma ou disfunção renal, e durante a gravidez. No leite materno: concentrações máximas de salicilato de 173-483 mcg por mL foram medidas 5-8h após a ingestão materna de uma dose única de 650mg.

[editar] Biotransformação

Os salicilatos são maioritariamente hidrolisados a salicilato no tracto gastrointestinal, no fígado, e no sangue, e será posteriormente metabolizado no fígado.

O AAS sofre metabolização por esterases da mucosa digestiva que o hidrolizam a ácido salicílico e por estearases hepáticas que dão origem a vários metabólitos inactivos.

Metabolismo Digestivo e plasmático: rápida desacetilação originando ácido acético + ácido salicílico

Metabolismo Hepático:

• reacções de fase I: oxidação pelo cit.P-450 originando ácidos hidroxibenzóicos
• reacções de fase II: conjugação com glicina originando o ácido salicilúrico e conjugação com ácido glucurónico originando salicilacil-glucurónico e salicilfenil-glucurónico

O tempo de semi-vida do AAS é de 15 a 20 minutos; sendo rapidamente hidrolisado a ácido salicílico. No leite materno (como salicilato) o tempo de semi-vida é aproximadamente 3,8-12,5h (média de 7,1h) após uma dose única 650mg de aspirina. A molécula de ácido salicílico, dependendo da dose e pH urinário, tem um tempo de semi-vida de aproximadamente 2-3h com doses baixas ou únicas, e 20h ou mais com doses muito elevadas; com doses repetidas usadas como anti-reumáticas, pode variar de 5-18h.

[editar] Eliminação

A cinética da eliminação do ácido salicílico depende da dose, uma vez que o metabolismo é limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. É uma cinética de 1ª ordem.

Quando, no organismo, estão presentes doses terapêuticas, o ácido salicílico é metabolizado no fígado e eliminado em 2-3h. A eliminação é essencialmente renal (90%), principalmente como ácido salicílico livre e metabolitos conjugados:

• 75% na forma de ácido salicilúrico;
• 15% na forma de glucurónicos;
• 10% na forma de ácido salicílico.

A excreção de salicilato livre é extremamente variável e depende da dose e do pH urinário. Na urina alcalina, mais de 30% do fármaco ingerido pode ser eliminado como salicilato livre, enquanto que na urina ácida essa percentagem pode ser de apenas 2%.

[editar] Efeitos adversos

[editar] Mais frequentes

• Dor abdominal com cólicas
• Irritação gastrointestinal
• Dor precordial
• Condições hiperssecretórias
• Náusea e vômitos

[editar] Raros

• Reações alérgicas, incluindo dermatite e anafilaxia
• Anemia por sangramento gastrointestinal crônico ou hemólise por deficiência de G6PD ou de piruvato quinase
• Angioedema
• Anorexia
• Broncoespasmo
• Hepatite tóxica
• Hemorragia gastrointestinal por gastropatia medicamentosa ou úlceras gastrointestinais
• Trombocitopenia
• Síndrome de Reye, uma doença rara, porém grave e rapidamente progressiva, caracterizada por esteatose microvesicular e encefalopatia metabólica. Pode ocorrer em crianças de qualquer idade com quadro viral (geralmente influenza ou varicela) associada ao uso de aspirina. Por esse motivo, está contraindicada em crianças com quadro viral ou febre.

[editar] Superdosagem

• Salicismo caracterizado por: tinito (silvo na audição) e outros disturbios auditivos; vómitos; vertigens. Revertivel se a dose for reduzida.
• Hiperpneia: respiração acelerada.
• Acidose: a aspirina é um ácido e altas doses (como nas tentativas de suicídio) podem causar alcalose seguida por acidose metabólica, com respiração muito rápida, confusão mental.
• Raramente: cardiotóxicidade e intolerância à glicose (diabetes mellitus tipo 2); hepatite, sangramento, eritemas, reacções alérgicas potencialmente graves.

[editar] Interacções

• Paracetamol
• Álcool
• AINEs
• Anticonvulsivantes fenitoína e ácido valpróico
• Agentes anti-diabéticos ( insulina, sulfonilureias)
• Antieméticos, incluindo anti-histamínicos e fenotiazinas
• Corticosteróides ou Corticotropina (ACTH), uso terapêutico crónico(drugs,lara)
• Zidovudina
• Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
• Furosemida
• Laxativos, contendo celulose
• Metotrexato
• Medicamentos ototóxicos, especialmente Vancomicina
• Probenecida ou Sulfinpirazona
• Niacina
• Vitamina K

Deve também ser considerada a possibilidade de efeitos aditivos ou múltiplos que conduzem a danos na formação de coágulos sanguíneos e/ou que o risco aumentado de sangramento podem ocorrer se um salicilato, especialmente AAS, for usado simultaneamente com qualquer medicamento que possua um potencial significativo para causar hipoprotrombinemia, trombocitopenia, ou ulceração ou hemorragia gastrointestinal.

[editar] Toxicidade

[editar] Vias de entrada

• Oral

A Ingestão de comprimidos de AAS é a causa mais frequente de envenenamento com salicilatos; Nos neonatos e nas crianças outras causas menos comuns incluem a aplicação de geles nos dentes, transferência placentária e amamentação.

• Inalação

Concentração atmosférica máxima permitida de 5mg/m3

• Cutânea

• Parenteral

• Outras (administração rectal – supositórios)

A exposição ocupacional pode ocorrer por contacto dérmico ou inalação nos lugares onde o AAS é produzido ou usado.

[editar] Sobredosagem

• Adultos:

Toxicidade suave a moderada _______________ 150-300mg/Kg

Toxicidade severa _______________________ 300-500mg/Kg

Potencialmente letal _____________________ >500mg/Kg

• Crianças:

Numa criança, a ingestão de 240mg/kg causará envenenamento moderado a severo, mas as mortes raramente ocorrem quando menos de 480mg/kg foram tomados. O envenenamento com salicilatos em crianças pequenas (<4 anos) é frequentemente mais sério do que em crianças, uma vez que estas desenvolvem preferencialmente uma acidose metabólica.

[editar] Efeitos tóxicos

Os efeitos tóxicos dos salicilatos são complexos. Os efeitos seguintes parecem ser os efeitos preliminares principais em overdose por salicilatos:

• estimulação do centro respiratório
• inibição do ciclo do ácido cítrico (metabolismo dos hidratos de carbono)
• estimulação do metabolismo dos lípidos
• inibição do metabolismo dos a.a.
• desacoplar da fosforilação oxidativa

Alcalose respiratória, acidose metabólica, perda de água e electrólitos ocorrem como as consequências secundárias principais da intoxicação com salicilatos. A toxicidade do sistema nervoso central (zumbido no ouvido incluindo perda de audição, convulsões e coma), a hipoprotrombinemia e edema pulmonar não-cardiogénico podem também ocorrer, embora o mecanismo permaneça incerto.

Órgãos alvo: todos os tecidos (cujo o metabolismo celular é afectado), principalmente o fígado, rins, pulmões e o VIII nervo craniano.

[editar] Mecanismo de acção

Farmaco/Toxicodinâmica

• Náuseas e vómitos ocorrem em consequência da estimulação dos receptores da mucosa pela irritação gástrica; e da estimulação dos receptores acessíveis a partir do líquido cerebrospinal, provavelmente no quimiorreceptor da medula.

• Hiperventilação marcada ocorre como consequência do estímulo directo do centro respiratório.

A estimulação indirecta da respiração é causada pela produção aumentada de CO2 em consequência do desacoplar da fosforilação oxidativa induzida pelos salicilatos. A alcalose respiratória é consequência da estimulação directa e indirecta do centro respiratório. Numa tentativa de compensação, o bicarbonato, acompanhado pelo sódio, potássio e água, é excretado na urina. O que vai resultar numa desidratação e hipocalcémia mas, mais importante, a perda do bicarbonato diminui a capacidade tampão do corpo e permite o desenvolvimento de uma acidose metabólica.

• O efeito pirético de doses tóxicas de AAS é um resultado directo do desacoplar da fosforilação oxidativa, e a sudação que acontece posteriormente contribui ainda mais para a desidratação.

• Doses elevadas de salicilatos têm efeitos tóxicos adicionais no SNC, consistindo numa estimulação (incluindo convulsões) seguida de depressão, confusão, vertigem, tremor nas mãos (sinal precoce de encefalopatia hepática), delírio, psicose, adormecimento e coma.

• Doses muito elevadas de salicilatos têm um efeito depressor na medula e podem causar paralisia respiratória central, bem como colapso circulatório repentino subsequente à depressão vasomotora.

• A perda da capacidade tampão, e os efeitos do AAS no metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas conduzem ao desenvolvimento de uma acidose metabólica, ou mais geralmente, a um distúrbio do equilíbrio ácido-base. A inibição competitiva de desidrogenases dependentes de NAD+ no ciclo do ácido cítrico conduzirá à acumulação de intermediários ácidos.

O AAS aumenta a entrada e a oxidação de ácidos gordos nas células do fígado, conduzindo a um aumento da cetogénese, e inibirá também a incorporação dos a.a. em proteínas causando aminoacidémia. Numa situação de acidose, a entrada do ião salicilato nas células é promovida, e os efeitos metabólicos são exacerbados.

• Hipo e hiperglicemia podem ambas ocorrer no envenenamento com AAS, a hipoglicemia é mais provavelmente devida à demanda aumentada de oxidação da glucose nos tecidos devido ao desacoplar da fosforilação oxidativa; Neuroglicopenia pode ocorrer na presença de açúcar sanguíneo em concentrações normais.

Se as reservas hepáticas de glicogénio forem adequadas, a produção de catecolaminas estimula a glicogenólise que conduz à hiperglicemia que pode persistir por diversos dias; concentrações aumentadas de corticosteróides plasmáticos aumentam provavelmente este efeito.

• A intoxicação é frequentemente acompanhada por hipoprotrombinemia devido a uma acção “varfarina-like” no ciclo da vitamina K1-epóxido, embora isto raramente cause problemas clínicos.

Farmaco/Toxicocinética

• Absorção

O AAS é pouco solúvel no estômago (meio ácido) e os precipitados podem coalescer formando blocos, retardando desse modo a absorção por 8-24h. Apesar do pH mais elevado do intestino delgado, a maior área de superfície permite a absorção do salicilato, e esta ocorre rapidamente em doses terapêuticas. Entretanto, a absorção após uma overdose ocorre geralmente mais lentamente, e as concentrações sanguíneas podem continuar elevadas até 24h após a ingestão. A absorção será ainda mais atrasada se for ingerida uma preparação entérica revestida.

• Distribuição

Aproximadamente 50-80% do salicilato no sangue encontra-se ligado a proteínas, enquanto o restante se mantém activo, no estado ionizado; A ligação às proteínas é dose-dependente. A saturação de locais de ligação conduz a um aumento do salicilato livre e a uma toxicidade aumentada. O volume de distribuição é 0,1-0,2L/kg. A acidose aumenta o volume de distribuição pelo aumento da penetração nos tecidos.

• Tempo de semi-vida biológico

O AAS é hidrolisado no estômago e no sangue a ácido salicílico e a ácido acético; o tempo de semi-vida biológico é consequentemente apenas 20 minutos. O tempo de semi-vida do salicilato plasmático em doses terapêuticas é 2-4,5h, mas em situação de overdose aumenta para 18-36h.

• Metabolismo

Em pequenas doses, aproximadamente 80% do ácido salicílico é metabolizado no fígado. A conjugação com glicina forma o ácido salicilúrico, e a conjugação com ácido glucurónico forma salicilacil-glucurónicos e salicilfenil-glucurónicos. Mas estas vias metabólicas têm uma capacidade limitada. Quantidades pequenas de ácido salicílico são também hidroxiladas a ácido gentísico. Com grandes doses de salicilatos, passamos de uma cinética de 1ª ordem (onde a eliminação é proporcional à concentração plasmática) para uma cinética de ordem zero.

• Eliminação

Os salicilatos são excretados principalmente pelo rim na forma de ácido salicilúrico (75%), ácido salicílico livre (10%), salicilfenil-glucurónicos (10%), salicilacil-glucurónicos (5%), e ácido gentísico (< 1%). Quando são ingeridas doses pequenas (<250mg no adulto), todas as vias prosseguem pela cinética de primeira ordem, com um tempo de semi-vida de eliminação de aproximadamente 2-3h. Quando são ingeridas doses mais elevadas de salicilatos (>4g), o tempo de semi-vida prolonga-se (15-30h) porque as vias de biotransformação relativas ao ácido salicilúrico e salicilacil-glucurónicos encontram-se saturadas. A excreção renal do ácido salicílico torna-se mais importante à medida que as vias metabólicas ficam saturadas, porque esta é extremamente sensível às mudanças de pH urinário acima de 6. A alcalinização urinária explora este aspecto particular da eliminação do ácido salicílico.

[editar] Aspirina e câncer gástrico

Devido à relação entre inflamação crônica da mucosa do estômago (gastrite) e câncer, postulou-se que a aspirina, por causar dano crônico à mucosa no seu uso prolongado, poderia causar câncer. No entanto, o mecanismo da lesão (fisiopatogenia) da aspirina é distinto da gastrite, não ocorrendo por inflamação. De fato, não só a aspirina não aumenta o risco de câncer gástrico, como pela sua atividade antiinflamatória tende a reduzir esse risco.

[editar] Aplicações em estudo

• Investigação na área do cancro

Estudos epidemiológicos sugerem que a aspirina pode ter um efeito protector no desenvolvimento de certos tumores como: cancro da próstata, do cólon, colo-rectal, da mama.

A investigação tem sugerido que a inibição da síntese das prostaglandinas pode prevenir o aparecimento de cancro da mama. A reacção final da síntese de estrogénios depende de uma enzima do citocromo P450 que é estimulada pela PGE2. Então, a inibição da produção de prostaglandinas vai diminuir consequentemente a produção de estrogénios. Dada a importância dos estrogénios no desenvolvimento do cancro da mama, os AINEs podem ter um papel protector no desenvolvimento do cancro da mama. Chegou-se à conclusão que o AAS estava associado a uma redução do cancro da mama em pacientes com tumores relacionados com um excesso de hormonas. Estes resultados são mais evidentes para mulheres que tomavam 7 ou mais comprimidos de aspirina por semana.

[editar] Referências

• Medscape Drug References (em inglês)
• K Akre, A M Ekström, L B Signorello, et. al. Aspirin and risk for gastric cancer: a population-based case-control study in Sweden. Br J Cancer 2001; 84(7):965-8
• Bircher, J, Benhamou, JP et al. Oxford Textbook of Clinical Hepatology, Oxford Medical Publications,1999