Гемцитабин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Гемцитабин — цитостатический препарат, антиметаболит из группы антагонистов пиримидинов.

Содержание 1 Фармакологическое действие 2 Фармакокинетика 3 Распределение 4 Выведение 5 Фармакокинетика в особых клинических случаях 6 Показания 7 Режим дозирования 8 Правила приготовления раствора 9 Побочное действие 10 Противопоказания 11 Беременность и лактация 12 Особые указания 13 Использование в педиатрии 14 Контроль лабораторных показателей 15 Передозировка 16 Лекарственное взаимодействие 17 Условия и сроки хранения 18 Условия отпуска из аптек

[править] Фармакологическое действие

Препарат проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к её растущим нитям добавляется ещё один дополнительный нуклеотид. В результате этих событий наступает полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированный лизис клетки, известный как апоптоз.

[править] Фармакокинетика

[править] Распределение

Связывание с белками плазмы незначительное.

[править] Выведение

T1/2 колеблется от 32 мин до 94 мин. Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой в основном в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10% дозы, введённой в/в, обнаруживается в моче в неизмененном виде. Системный клиренс колеблется от 30 л/ч/м2 до 90 л/ч/м2.

[править] Фармакокинетика в особых клинических случаях

Анализ фармакокинетических исследований с однократным и многократным введением препарата показывает, что Vd в значительной степени зависит от пола. Системный клиренс зависит от пола и возраста. Почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

[править] Показания

  – рак мочевого пузыря;
  – местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (как препарат первой линии в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином);
  – рак поджелудочной железы (местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы).

Гемзар при монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при раке молочной железы, раке яичников, местно-распространенном мелкоклеточном раке лёгкого и местно-распространенном рефрактерном раке яичка.

[править] Режим дозирования

При раке мочевого пузыря при монотерапии Гемзар вводят в/в капельно в дозе 1.25 г/м2 в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с цисплатином Гемзар вводят в дозе 1 г/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м2 в 1 (сразу после Гемзара) или 2 день каждого 28-дневного цикла. При немелкоклеточном раке лёгкого при монотерапии Гемзар вводят в/в капельно в дозе 1 г/м2 в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. После этого повторяют аналогичные 4-недельные циклы. В комбинации с цисплатином Гемзар вводят в/в капельно в дозе 1.25 г/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1 г/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. При раке поджелудочной железы при монотерапии Гемзар вводят в/в капельно в дозе 1 г/м2 в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. При последующих циклах инъекцию производят 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. У больных, получающих Гемзар, перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности дозу Гемзара можно уменьшить, или отложить её введение в соответствии со следующей схемой:

Абсолютное количество гранулоцитов (x106/л) Количество тромбоцитов (x106/л) % от предыдущей дозы >1000 и >100 000 100 500—1000 или 50 000—100 000 75 <500 или <50 000 Отложить введение

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контролировать функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсических проявлений. У пациентов пожилого возраста не имеется данных, позволяющих предположить необходимость коррекции дозы, хотя клиренс гемцитабина и T1/2 с возрастом изменяются.

[править] Правила приготовления раствора

Для приготовления раствора Гемзара следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида без консервантов. Для растворения 200 мг препарата во флакон добавляют не менее 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций, для растворения 1 г препарата – не менее 25 мл. Флаконы встряхивают до полного растворения лиофилизированного порошка. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл возможно неполное растворение. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий соответствующую дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций для проведения в/в вливания в течение 30 мин. Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета.

[править] Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит, повышение уровня печёночных ферментов в сыворотке крови. Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия; редко – симптомы, сходные с гемолитическим уремическим синдромом. Лечение Гемзаром следует прекратить при возникновении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией и увеличением уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или ЛДГ в сыворотке крови. Почечные нарушения могут быть необратимыми даже после отмены лечения (может потребоваться проведение гемодиализа). Дерматологические реакции: кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, частичная алопеция. Со стороны дыхательной системы: одышка; редко – бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отёк лёгкого, респираторный дистресс-синдром. При возникновении данных симптомов лечение гемцитабином следует прекратить. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – периферические отеки; в единичных случаях – артериальная гипотензия. Со стороны организма в целом: часто – гриппоподобные симптомы (в том числе лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения); возможны кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение. Аллергические реакции: редко – анафилактические реакции.

[править] Противопоказания

  – беременность;
  – период лактации;
  – повышенная чувствительность к препарату.

[править] Беременность и лактация

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации. Во время лечения женщинам и мужчинам следует использовать надёжные способы контрацепции.

[править] Особые указания

С осторожностью следует назначать Гемзар пациентам с нарушениями функции печени или почек. Безопасность и эффективность применения Гемзара у больных с выраженными нарушениями функций печени и почек не изучены. Во время лечения необходимо периодически контролировать функции печени и почек. Показано, что увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к повышению токсичности. При введении Гемзара в дозе 1 г/м2 (до 6 недель лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком лёгких наблюдались значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего жизни эзофагита и пневмонии. Оптимальный режим для безопасного введения Гемзара в сочетании с терапевтическими режимами лучевой терапии до настоящего времени не определён.

[править] Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Гемзара у детей не изучены.

[править] Контроль лабораторных показателей

У больных, получающих Гемзар, перед каждым введением дозы необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови.

[править] Передозировка

Симптомы: усиление токсического действия. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении Гемзара в однократных дозах вплоть до 5.7 г/м2 в/в в течение 30 мин каждые 2 недели. Лечение: в случае подозрения на передозировку больному необходимо обеспечить постоянный врачебный контроль, включая подсчёт формулы крови. При необходимости показано проведение симптоматической терапии. Антидот гемцитабина неизвестен.

[править] Лекарственное взаимодействие

Лекарственное взаимодействие препарата Гемзар не описано.

[править] Условия и сроки хранения

Препарат (невскрытые флаконы) следует хранить при комнатной температуре (не выше 30°C). Срок годности – 3 года. Приготовленный раствор Гемзара можно хранить при комнатной температуре (не выше 30°C) в течение 24 ч; не замораживать, так как может произойти кристаллизация.

[править] Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.