TLR-2

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TLR-2 ist der Name für ein biologisches Molekül, welches im menschlichen Immunsystem eine Rolle spielt. Es ist ein Membranprotein, ein sogenannter Rezeptor, der auf der Oberfläche von bestimmten Zellen sitzt und der körpereigene oder -fremde Stoffe erkennen, und entsprechende Signale an die Zelle beziehungsweise das Nervensystem weiterleiten kann.

Der hier besprochene TLR-2 ist Mitglied einer großen Familie homologer toll-like Rezeptoren (TLR) und wird hier exemplarisch beschrieben.

Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 2 Vorkommen 3 Wirkungsweise 4 Agonisten 4.1 mikrobiologisch 4.2 endogen 4.3 pharmakologisch 4.4 als Impfstoff 4.5 positive Genexpression 4.6 negative Genexpression 5 Pathologie

[Bearbeiten] Einleitung

Das Immunsystem erkennt körperfremde Krankheitserreger und eliminiert diese. Das geschieht in mehreren Phasen. In der frühinflammatorischen Phase werden Erreger durch vorhandene (natürliche oder durch vorhergehende Infektion erworben, siehe auch Kreuzreaktion) Antikörper erkannt. Im Anschluss werden sie durch an diese Antikörper gebundene und in der Umgebung abgelagerte Abwehrstoffe (z. B. Komplement) geschädigt und von Fresszellen (z. B. Makrophagen) phagozytiert. Dendritische Zellen können ebenfalls phagozytieren, tun dies aber nicht zur direkten Erregerelimination. Stattdessen wandern sie in Milz und Lymphknoten ein und präsentieren dort Antigenbestandteile, so dass schließlich spezifische Antikörper, die genau dieses Antigen erkennen, gebildet werden.

Diese Antikörper kämen allerdings bei einem akuten Infekt zu spät, so dass das, was wir unter „Immunologie“ verstehen, nur die zweite Hälfte des Geschehens ist. Weil diese spätere Phase immer zu spät einträte, um im Abwehrgeschehen eine wesentliche Rolle zu spielen, ist ein effizienteres Prinzip vorgeschaltet, das erst bei phylogenetisch höher entwickelten Lebewesen vorliegt.

Hier kommen die sogenannten pattern-recognition-receptors ins Spiel. Darunter versteht man Mustererkennungsrezeptoren, die grobe, prinzipielle Struktureigenschaften von solchen Molekülen erkennen, die im eigenen Organismus nicht vorkommen. Das sind z. B. Lipide mit einer ganz anderen chemischen Grundstruktur. Solche Rezeptoren sind direkt auf Zellen des Immunsystems gebunden und führen zu einer sofortigen Funktionsaktivierung der einzelnen unspezifischen Abwehrzelle.

Erstes Beispiel eines solchen Fremdliganden ist das Endotoxin der Bakterien, welches funktionell seit Generationen bekannt ist. Wenn es in die Blutbahn gelangt führt es zu einer systemischen Aktivierung des Frühphasesystems mit allen Nebenwirkungen des septischen Schocks. Experimentell heißt das Schwartzmann-Reaktion. Die beabsichtigte Wirkung ist, dass der Organismus sozusagen auf „Krieg“ umgestellt wird - und die meisten der Erreger entfernt.

[Bearbeiten] Vorkommen

TLR-2 wird auf Mikroglia, Schwann-Zellen, Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen, PMN, B-Zellen (B1a, MZB, B2), T-Zellen einschließlich Tregs (CD4+ CD25+ regulatory t cells) exprimiert (herausgedrückt). Teilweise geschieht dies als Heterodimer (kombiniertes Molekül) mit z. B. TLR-1 oder TLR-6. TLR-2 ist ebenfalls in den Epithelien der Luftröhre, der Lungenbläschen, der Nierenkanälchen und der Bowman-Kapsel des Nierenkörperchens zu finden. Im Bereich der Haut findet er sich auf Keratinozyten und Talgdrüsen, hier wird sbc1 induziert, wodurch ein bakterizider Talg gebildet werden kann.

[Bearbeiten] Wirkungsweise

TLR-2 erkennt als an der Oberfläche orientierter Membranrezeptor viele bakterielle, mycogene, virale und besondere körpereigene (endogene) Substanzen. Im Allgemeinen erfolgt eine Aufnahme (Internalisation, Phagozytose) gebundener Stoffe in Endosomen/Phagosomen und eine zelluläre Aktivierung, so dass die Elemente der angeborenen Immunität wie Makrophagen, PMN und dendritische Zellen Aufgaben der unspezifischen Immunabwehr übernehmen, B1a und MZB erste Antikörper bilden und im Verlauf die spezifische Antikörperbildung einsetzt. Hierbei beteiligte Zytokine sind z. B. Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) und verschiedene Interleukine (IL1alpha, IL1beta, IL6, IL8, IL12). Bevor die TLRs bekannt waren, wurden einige der unten aufgeführten Stoffe unter dem Begriff sog. Moduline erfasst. Durch das eher Th1 entsprechende Zytokinmuster wird in den meisten experimentellen Modellen eine Immundeviation hierhin, weg von der Th2-Ausprägung gesehen. Konjugate werden als Impfstoffe entwickelt oder ohne a priori Wissen bereits genutzt.

Eine erst 2006 erkannnte Besonderheit ist die Expression des TLR-2 auf den Tregs (Sonderform der T-Zellen), welche gleichermaßen zur TCR-determinierten Proliferation und funktionellen Inaktivität gebracht werden. Hierdurch wird eine Enthemmung (Disinhibition) der frühen Entzündungsphase und der spezifischen Antikörperbildung erreicht. Nach Abnahme der Erregerzahl liegen viele erregerspezifische Tregs vor, welche, nunmehr ohne TLR-2-Signal, aktiv werden und die spezifische wie die entzündliche Immunreaktion hemmen (siehe auch TGFbeta, IL10). Ältere Literatur, die einer gegebenen Substanz eine direkte immunstimulatorische Wirkung über TLR-2 zuschreibt, muss unter dem Sachverhalt interpretiert werden, dass die verwendeten TLR-2-knockouts regelmäßig recht wenige Tregs haben.

Es werden funktionell relevante Polymorphismen beschrieben, die zu einer Funktionseinschränkung und damit meist reduzierten Überlebensrate insbesondere bei Infektionen/Sepsis mit grampositiven Bakterien führt.

Die Signaltransduktion ist im Artikel toll-like Receptor dargestellt.

[Bearbeiten] Agonisten

[Bearbeiten] mikrobiologisch

• Lipoteichoic acid grampositiver Bakterien
• Peptidoglykan gramnegativer und grampositiver Bakterien
• atypisches LPS von Leptospira interrogans und Porphyromonas gigivitis
• MALP2 (z. B. Mycoplasma fermentans), ein Lipopeptid
• MALP404,ein Lipoprotein ähnl. MALP2
• Lipoprotein von Mycoplasma pneumoniae: F0-F1-ATPase subunit b, Pam2C-Motiv
• Lipoproteine von Mycoplasma arthritidis
• Chlamydia pneumoniae
• OspA von Borrelia burgdorferi
• Porin von Haemophilus influenzae
• Antigengemische z. B. von Propionibacterium acnes
• LcrV von Yersinia
• Lipomannan von Mycobacterium:Mycobacterium tuberculosis
• GPI Anker von Trypanosoma cruzi
• Lyso-Phosphatidylserin von Schistosoma mansoni
• Lipophosphoglykan von Leishmania major
• Zymosan von Saccharomyces cerevisae
• Malassezia furfur, eine kommensale Hefe
• Antigengemische z. B. von Aspergillus fumigatus, Candida albicans
• hsp60, als Peptidtransporter und Adjuvans zur Antigenpräsentation
• Herpes-simplex-Virus
• Varizella-Zoster-Virus
• CMV=Zytomegalievirus
• Masernvirus Hämagglutinin

[Bearbeiten] endogen

• hsp60, als Peptidtransporter und Adjuvans zur Antigenpräsentation
• gp96, als Peptidtransporter und Adjuvans zur Antigenpräsentation
• hmgb1, ursprünglich DNA-assoziiertes Protein, nun wichtig als Mediator in der Sepsis

[Bearbeiten] pharmakologisch

• MDP-Derivate (urspr. Peptidoglykan-Struktureinheit grampositiver Bakterien)
• MALP2-Derivate wie Pam3CSK4, siehe Pam3C
• CGP40774 / LP40
• hsp60-Derivate wie diapep277
• Bleomycin von Streptomyces verticillus
• Amphotericin B von Streptomyces nodosus
• Penicillin setzt indirekt (LytA-Autolysin) Zellwandkomponenten frei

[Bearbeiten] als Impfstoff

• Typischerweise wird dazu eine TLR-2-targetierende Substanz verwendet, mit einer antigenen Substanz daran für B oder CTL sowie ein zu präsentierendes Peptid für die T-Helferzellen.
• Pam2Cys
• Troybody
• OMPC-Komponente der Haemophilus influenzae Glykokonjugatvakzine
• Modell der nephrotoxic serum nephritis (hier wird eine gute pathologische Immunisierung gegen Nierengewebe erreicht, hieraus lässt sich aber keine Beteiligung an der ausgelösten Gewebsreaktion der Niere ableiten)
• Für die Regulation der Genexpression ist die Tatsache wichtig, dass der humane und der murine Promoter vollständig unterschiedlich sind.

[Bearbeiten] positive Genexpression

• Glukokortikoide, Dexamethason durch Induktion der MKP1, somit Inhibition der p38-MAPK
• SB203580 durch Inhibition der p38-MAPK
• NFKB, hiermit diverse Zytokine wie IL6, IL1 oder TNFalpha
• Propionibacterium acnes
• non-typable Haemophilus Influenzae
• Influenza A Virus

[Bearbeiten] negative Genexpression

• all-trans retinoic acid
• p38-MAPK
• TGFbeta im murinen System

[Bearbeiten] Pathologie

• Ischämie-Reperfusion der Niere: gesteigerte Inflammationsreaktion
• Meningitis gesteigerte Inflammationsreaktion
• Pneumonie Überlebensvorteil
• Sepsis (überexpr. auf Monozyten, ICU-Patienten) Überlebensvorteil
• Akne (auf läsionalen Makrophagen und auf Keratinozyten)
• COPD (weniger TLR-2 Alveolarmakrophagen)(mehr TLR-2 Blutmonozyten)
• Allergische Rhinitis (durch Allergenexposition induziert)