Fibrosis quística

La fibrosis quística (también conocido como CF o mucoviscidosis) es una autosómica recesivo trastorno genético que afecta más gravemente la pulmones, y también el páncreas, hígado, y intestino. Se caracteriza por el transporte anormal de cloruro y de sodio a través de una epitelio, dando lugar a gruesas, secreciones viscosas.

El nombre de la fibrosis quística hace referencia al carácter cicatrización ( fibrosis) y la formación de quistes en el páncreas, reconocieron por primera vez en la década de 1930. La dificultad para respirar es el síntoma más grave y el resultado de frecuentes infecciones pulmonares que son tratadas con antibióticos y otros medicamentos. Otro síntomas, incluyendo infecciones de los senos, crecimiento deficiente, y infertilidad afecta a otras partes del cuerpo.

CF es causada por una mutación en el gen para la proteína regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Esta proteína es necesaria para regular los componentes del sudor, fluidos digestivos, y moco. CFTR regula el movimiento de cloruro y de sodio iones a través de membranas epiteliales, tales como los epitelios alveolares ubicados en el pulmones. Aunque la mayoría de las personas sin FQ tienen dos copias de trabajo del gen CFTR, sólo una es necesaria para prevenir la fibrosis quística debido a la naturaleza recesiva de la enfermedad. CF se desarrolla cuando no gen funciona normalmente (como resultado de la mutación) y por lo tanto tiene autosómica herencia recesiva.

CF es más común entre los Caucásicos; una de cada 25 personas de ascendencia europea lleva uno alelo para CF. La Organización Mundial de la Salud afirma que "En la Unión Europea, 1 de cada 2.000-3.000 recién nacidos se encontraron a ser afectados por CF". Las personas con fibrosis quística pueden diagnosticarse antes del nacimiento mediante pruebas genéticas, o por una prueba de sudor en la primera infancia. En última instancia, El trasplante de pulmón es a menudo necesario que empeora CF.

Signos y síntomas

Un diagrama que muestra manifestaciones clínicas de la fibrosis quística

Los signos distintivos y los síntomas de la fibrosis quística son degustación salada piel, crecimiento deficiente y pobre ganancia de peso a pesar de una ingesta normal de alimentos, la acumulación de moco espeso y pegajoso, infecciones respiratorias frecuentes y tos o dificultad para respirar. Los machos pueden ser infértiles debido a ausencia congénita de los conductos deferentes. Los síntomas suelen aparecer en la infancia y la niñez, tales como obstrucción del intestino debido a íleo meconial en recién nacidos. A medida que crecen los niños, ellos deben ejercer para liberar la mucosidad en los alvéolos. Ciliado las células epiteliales en el paciente tienen una proteína mutada que conduce a la producción de moco anormalmente viscoso. La falta de crecimiento en los niños se presenta típicamente como una incapacidad para aumentar de peso o la altura al mismo ritmo que sus compañeros y, en ocasiones no se diagnostica hasta que se inicie la investigación por el pobre crecimiento. Las causas de la falta de crecimiento son multifactoriales e incluyen la infección pulmonar crónica, la mala absorción de nutrientes por el tracto gastrointestinal, y el aumento de la demanda metabólica debido a una enfermedad crónica.

En casos raros, la fibrosis quística puede manifestarse como un trastorno de la coagulación. Se necesita un alelo recesivo doble para la fibrosis quística para ser aparente. Los niños pequeños son especialmente sensibles a la vitamina K trastornos de malabsorción debido a que sólo una muy pequeña cantidad de vitamina K cruza la placenta, dejando al niño con reservas muy bajas. Dado que los factores II, VII, IX y X (factores de coagulación) son dependiente de vitamina K, niveles bajos de vitamina K puede resultar en problemas de coagulación. En consecuencia, cuando un niño presenta contusión inexplicada, una evaluación de la coagulación puede estar justificada para determinar si existe una enfermedad subyacente.

Los pulmones y los senos paranasales

Infecciones respiratorias en la FQ varía según la edad.

Verde = Pseudomonas aeruginosa
Marrón = Staphylococcus aureus
= Azul Haemophilus influenzae
= Red Burkholderia cepacia

La enfermedad de pulmón de la obstrucción de las vías respiratorias debido a la acumulación de moco, disminución aclaramiento mucociliar, y resultando inflamación. Inflamación e infección lesión causa y cambios estructurales en los pulmones, dando lugar a una variedad de síntomas. En las primeras etapas, tos incesante, copioso producción de flema, y disminución de la capacidad de ejercer son comunes. Muchos de estos síntomas se producen cuando las bacterias que normalmente habitan en la mucosidad espesa crecen fuera de control y causan neumonía. En etapas posteriores, los cambios en la arquitectura del pulmón, tales como patología en las principales vías aéreas ( bronquiectasia), agravan aún más dificultades en la respiración. Otros síntomas incluyen tos con sangre ( hemoptisis), alta presión sanguínea en los pulmones ( hipertensión pulmonar), insuficiencia cardíaca, dificultades para obtener suficiente oxígeno al cuerpo ( hipoxia), e insuficiencia respiratoria que requiere ayuda con máscaras de respiración, como máquinas de presión de aire positiva binivel o ventiladores. Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae, y Pseudomonas aeruginosa son los tres organismos más comunes causantes de infecciones pulmonares en pacientes con FQ. Además de las bacterias habituales, las personas con FQ más comúnmente se desarrollan otros tipos de enfermedad pulmonar. Entre ellas se encuentra aspergilosis broncopulmonar alérgica, en el que la respuesta del cuerpo a la común hongo Aspergillus fumigatus causa empeoramiento de los problemas respiratorios. Otra es la infección con Complejo Mycobacterium avium (MAC), un grupo de bacterias relacionadas con la tuberculosis , que puede causar mucho daño a los pulmones y que no responde a los antibióticos comunes.

Moco en el senos paranasales es igualmente espeso y también pueden causar obstrucción de los conductos nasales, lo que lleva a la infección. Esto puede causar dolor facial, fiebre, flujo nasal y dolores de cabeza . Las personas con FQ pueden desarrollar crecimiento excesivo del tejido nasal ( pólipos nasales) debido a la inflamación de infecciones sinusales crónicas. Pólipos nasosinusales recurrentes pueden ocurrir en hasta el 10% y el 25% de los pacientes con FQ. Estos pólipos pueden bloquear los conductos nasales y aumentar las dificultades respiratorias.

Complicaciones cardiorrespiratorias son la causa más común de muerte (~ 80%) en los pacientes en la mayoría de centros de FQ en los Estados Unidos.

Gastrointestinal

Antes de prenatal y cribado neonatal, fibrosis quística se diagnostica a menudo cuando un recién nacido no pudo pasar las heces ( meconio). El meconio puede obstruir completamente el intestinos y causar una enfermedad grave. Esta condición, llamada íleo meconial, ocurre en el 5-10% de los recién nacidos con FQ Además, la protrusión de interior membranas rectales ( prolapso rectal) es más frecuente y se presenta en hasta el 10% de los niños con FQ, y es causada por el aumento de volumen fecal, la desnutrición y aumento de la presión intra-abdominal debido a la tos.

El moco espeso visto en los pulmones tiene una contrapartida en secreciones espesas de la páncreas, un órgano responsable de proporcionar jugos digestivos que ayudan a descomponer los alimentos. Estas secreciones bloquean la movimiento exocrina del enzimas digestivas en el duodeno y resultar en un daño irreversible al páncreas, a menudo con inflamación dolorosa ( pancreatitis). La conductos pancreáticos son totalmente enchufado en casos más avanzados, que suele presentarse en niños mayores o adolescentes. Esto provoca la atrofia de las glándulas exocrinas y fibrosis progresiva.

La falta de enzimas digestivas conduce a dificultades para absorber nutrientes con su posterior excreción en las heces, un trastorno conocido como malabsorción. La malabsorción conduce a la desnutrición y la falta de crecimiento y desarrollo debido a la pérdida de calorías. Resultante hipoproteinemia puede ser lo suficientemente grave como para causar edema generalizado. Las personas con CF también tienen dificultades para absorber las vitaminas solubles en grasa A, D , E, y K .

Además de los problemas en el páncreas, las personas con experiencia más de la fibrosis quística ardor de estómago, obstrucción intestinal por intususcepción, y estreñimiento. Las personas mayores con FQ pueden desarrollar síndrome de obstrucción intestinal distal cuando las heces engrosada causar obstrucción intestinal.

La insuficiencia pancreática exocrina se produce en la mayoría (85% a 90%) de los pacientes con CF. Se asocia principalmente con las mutaciones CFTR "graves", donde ambos alelos son completamente funcionales (por ejemplo, F508 / F508). Ocurre en el 10% y el 15% de los pacientes con una "severa" y una mutación CFTR "leve" en el que todavía es un poco de actividad CFTR, o donde hay dos mutaciones CFTR "leves". En estos casos más leves, no es todavía suficiente la función pancreática exocrina por lo que no se requiere que los suplementos de enzima. Generalmente, no hay otras complicaciones gastrointestinales en los fenotipos suficientes páncreas y, en general, estas personas suelen tener un excelente crecimiento y desarrollo. A pesar de esto, idiopática pancreatitis crónica puede ocurrir en un subgrupo de individuos suficientes páncreas con FQ, y se asocia con dolor abdominal recurrente y las complicaciones que amenazan la vida.

Secreciones espesas también puede causar problemas hepáticos en pacientes con FQ La bilis secretada por el hígado para ayudar en la digestión pueden bloquear el conductos biliares, lo que lleva a un daño hepático. Con el tiempo, esto puede conducir a cicatrices y nódulos ( cirrosis). El hígado no puede liberar a la sangre de toxinas y no hace importantes proteínas , tales como los responsables de coagulación de la sangre. La enfermedad hepática es la tercera causa más común de muerte asociado con CF.

Endocrino

Clubbing en los dedos de una persona con fibrosis quística

La páncreas contiene la islotes de Langerhans, que son responsables de producir insulina, una hormona que ayuda a regular la sangre de glucosa . El daño del páncreas puede provocar la pérdida de los islotes de células , dando lugar a un tipo de diabetes que es aplicable sólo a aquellos con la enfermedad. Este diabetes relacionada con la fibrosis quística (CFRD) comparte las características que se pueden encontrar en tipo 1 y los diabéticos tipo 2, y es una de las principales complicaciones pulmonares de la FQ La vitamina D está involucrada en calcio y regulación de fosfato. La mala absorción de la vitamina D en la dieta debido a la malabsorción puede conducir a la enfermedad de los huesos osteoporosis en la que los huesos debilitados son más susceptibles a fracturas. Además, las personas con FQ a menudo desarrollan clubes de los dedos de manos y pies debido a los efectos de la enfermedad crónica y bajo nivel de oxígeno en sus tejidos.

Esterilidad

La infertilidad afecta a hombres y mujeres. Al menos el 97% de los hombres con fibrosis quística son infértiles, pero no estéril y puede tener hijos con técnicas de reproducción asistida. La principal causa de infertilidad en los hombres con fibrosis quística es ausencia congénita de los conductos deferentes (que normalmente conecta el testículos al conductos eyaculadores del pene), pero potencialmente también por otros mecanismos tales como causar azoospermia, teratospermia y oligoastenospermia. Muchos hombres encuentran que tienen ausencia congénita de los conductos deferentes durante la evaluación de la infertilidad tienen una forma leve, sin diagnóstico previo de CF. Algunas mujeres tienen dificultades de fertilidad debido a moco o desnutrición cervicales engrosadas. En los casos graves, interrumpe desnutrición la ovulación y las causas amenorrea.

Causa

La fibrosis quística tiene un patrón de herencia autosómico recesivo

CF es causada por una mutación en el gene regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). La mutación más común, F508, es una deleción ( Δ eliminación significando) de tres nucleótidos que resulta en una pérdida del aminoácido fenilalanina (F) en la posición 508a en la proteína. Esto explica la mutación de dos tercios (66-70%) de los casos de FQ en todo el mundo y el 90% de los casos en los Estados Unidos ; Sin embargo, hay más de 1.500 otras mutaciones que pueden producir CF. Aunque la mayoría de las personas tienen dos copias de trabajo (alelos) del gen CFTR, sólo una es necesaria para prevenir la fibrosis quística. CF se desarrolla cuando no alelo puede producir una proteína CFTR funcional. Por lo tanto, CF se considera una enfermedad autosómica recesiva.

La Gen CFTR, que se encuentra en el q31.2 locus de cromosoma 7, es de 230.000 pares de bases de largo, y crea una proteína que es 1.480 aminoácidos de largo. Más específicamente, la ubicación es entre pares de bases 117.120.016 a 117.308.718 en el brazo largo del cromosoma 7, en la región 3, la banda 1, sub-banda 2, representado como 7q31.2. Estructuralmente, CFTR es un tipo de gen conocido como Gen ABC. El producto de este gen (CFTR) es un canal de ión cloruro importante en la creación sudor, jugos digestivos y moco. Esta proteína posee dos Hidrolizante de ATP dominios, que permite a la proteína a utilizar la energía en forma de ATP . También contiene dos dominios que incluye 6 hélices alfa cada uno, que permiten que la proteína para cruzar la membrana celular. Un regulador sitio de unión para la proteína permite la activación por fosforilación, principalmente por AMPc dependiente de la proteína quinasa. La carboxilo terminal de la proteína está anclado a la citoesqueleto por una Interacción de dominio PDZ.

Además, cada vez hay más pruebas de que modificadores genéticos además de CFTR modular la frecuencia y la gravedad de la enfermedad. Un ejemplo es lectina manano vinculante, que está implicado en la inmunidad innata, facilitando la fagocitosis de los microorganismos. Los polimorfismos en uno o ambos alelos lectina de unión a manano-que resultan en menores niveles circulantes de la proteína se asocian con un riesgo tres veces mayor de enfermedad pulmonar en etapa terminal, así como un aumento de la carga de infecciones bacterianas crónicas.

Fisiopatología

Estructura molecular de la proteína CFTR

Hay varias mutaciones en el gen CFTR, y diferentes mutaciones causan diferentes defectos en la proteína CFTR, a veces causando una enfermedad más leve o más grave. Estos defectos en proteínas son también objetivos para los fármacos que a veces puede restaurar su función. F508-CFTR, que ocurre en> 90% de los pacientes en los EE.UU., crea una proteína que no lo hace plegar normalmente y se degrada por la célula. Otras mutaciones dan lugar a proteínas que son demasiado cortos (truncado) porque producción se terminó prematuramente. Otras mutaciones producen proteínas que no utilizan la energía normalmente, no permita cloruro, yoduro y tiocianato de cruzar la membrana apropiadamente, o son degradados a un ritmo más rápido de lo normal. Las mutaciones también pueden llevar a un menor número de ejemplares de que se produce la proteína CFTR.

La proteína creada por este gen está anclada a la membrana externa de las células en el glándulas sudoríparas, los pulmones, el páncreas y el resto de las glándulas exocrinas que quedan en el cuerpo. La proteína atraviesa esta membrana y actúa como una canal que conecta la parte interior de la célula ( citoplasma) a la fluido circundante. Este canal es el principal responsable de controlar el movimiento de halógenos desde el interior al exterior de la célula; Sin embargo, en los conductos de sudor que facilita el movimiento de cloruro en el sudor en el citoplasma. Cuando la proteína CFTR no funciona, cloruro y tiocianato se encuentran atrapados dentro de las células en las vías respiratorias y fuera de la piel. Entonces hipotiocianito, OSCN, no puede ser producida por el sistema de defensa inmune. Debido a que el cloruro está cargado negativamente , esto crea una diferencia en el potencial eléctrico dentro y fuera de la célula causando cationes para cruzar en la célula. El sodio es el catión más común en el espacio extracelular y la combinación de cloruro de sodio y crea la sal , que se pierde en grandes cantidades en el sudor de los individuos con CF. Esta pérdida de sal constituye la base para la prueba del sudor.

La mayoría de los daños en la FQ es debido a la obstrucción de los pasos estrechos de órganos afectados con secreciones espesas. Estos bloqueos conducen a la remodelación y la infección en el pulmón, daños por las enzimas digestivas acumulados en el páncreas, obstrucción intestinal por heces gruesas, etc. Hay varias teorías sobre cómo los defectos en la proteína y la función celular causan los efectos clínicos. Una teoría es que la falta de halógeno y pseudohalógeno (principalmente, cloruro, yoduro y tiocianato) que sale a través de la proteína CFTR conduce a la acumulación de moco más viscosos, ricos en nutrientes en los pulmones que permite que las bacterias se esconden de del cuerpo sistema inmune . Otra teoría es que el fallo de la proteína CFTR conduce a un aumento paradójica en la absorción de sodio y cloruro, que, por lo que aumenta la reabsorción de agua, crea mucosidad deshidratada y espesa. Otra teoría es que el movimiento anormal de cloruro de fuera de la célula conduce a la deshidratación de moco, secreciones pancreáticas, secreciones biliares, etc.

Las infecciones crónicas

Los pulmones de las personas con fibrosis quística son colonizados e infectados por bacterias desde una edad temprana. Estas bacterias, que a menudo se propagan entre las personas con FQ, prosperan en el moco alterado, que se acumula en las pequeñas vías respiratorias de los pulmones. Este moco conduce a la formación de microambientes bacterianos conocidos como biopelículas que son difíciles para las células inmunes y antibióticos para penetrar. Secreciones viscosas y las infecciones respiratorias persistentes dañan repetidamente el pulmón remodelando gradualmente las vías respiratorias, lo que hace que la infección aún más difícil de erradicar.

Con el tiempo, tanto los tipos de bacterias y sus características individuales cambian en individuos con CF. En la etapa inicial, las bacterias comunes tales como Staphylococcus aureus y Hemophilus influenzae colonizan e infectan los pulmones. Eventualmente, Pseudomonas aeruginosa (ya veces Burkholderia cepacia) domina. A los 18 años de edad, el 80% de los pacientes con FQ puerto clásico P. aeruginosa, y el 3,5% del puerto B. cepacia. Una vez dentro de los pulmones, estas bacterias se adaptan al medio ambiente y el desarrollo resistencia a antibióticos de uso general. Pseudomonas puede desarrollar características especiales que permiten la formación de grandes colonias, conocidas como Pseudomonas "mucoide", que raramente se ven en las personas que no tienen CF.

Una forma de infección se propaga es pasando entre diferentes individuos con FQ En el pasado, las personas con FQ a menudo participaron en verano "CF Camps" y otros eventos recreativos. Hospitales agrupan los pacientes con FQ en zonas comunes y equipo de rutina (como nebulizadores) no se esterilizó entre los pacientes individuales. Esto condujo a la transmisión de cepas más peligrosas de bacterias entre grupos de pacientes. Como resultado, las personas con FQ se aíslan rutinariamente el uno del otro en el centro de salud y se anima a los proveedores de salud a llevar batas y guantes para examinar a los pacientes con FQ para limitar la propagación de cepas bacterianas virulentas.

Los pacientes con FQ también pueden tener sus vías respiratorias crónicamente colonizados por hongos filamentosos (como Aspergillus fumigatus, Apiospermum Scedosporium, Aspergillus terreus) y / o levaduras (tales como Candida albicans); otros hongos filamentosos menos comúnmente aisladas incluyen Aspergillus flavus y Aspergillus nidulans (ocurrir transitoriamente en las secreciones respiratorias CF), y Dermatitidis y Exophiala Prolificans Scedosporium (vías respiratorias-colonizadores crónicas); algunos hongos filamentosos como Penicillium emersonii y Fusispora Acrophialophora se encuentran en pacientes casi exclusivamente en el contexto de CF. Aclaramiento mucociliar defectuoso caracterizar CF se asocia con trastornos inmunológicos locales. Además, el tratamiento prolongado con antibióticos y el uso de tratamientos con corticosteroides también pueden facilitar el crecimiento de hongos. Aunque la relevancia clínica de la colonización de la vía aérea por hongos es todavía un tema de debate, hongos filamentosos pueden contribuir a la respuesta inflamatoria local, y por lo tanto al deterioro progresivo de la función pulmonar, como sucede a menudo con aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) - la enfermedad fúngica más común en el contexto de CF, que implica una respuesta inmune Th2 impulsada a Aspergillus.

Diagnóstico y seguimiento

La fibrosis quística puede diagnosticarse por muchos métodos diferentes, incluyendo evaluación del recién nacido, sudar pruebas, y pruebas genéticas. A partir de 2006 en los Estados Unidos, 10 por ciento de los casos se diagnostica poco después del nacimiento como parte de programas de cribado neonatal. La pantalla inicial del recién nacido mide la concentración sanguínea elevada de tripsinógeno inmunorreactivo. Los bebés nacidos con una pantalla anormal necesitan una prueba de sudor para confirmar el diagnóstico de fibrosis quística. En muchos casos, uno de los padres hace que el diagnóstico, ya que los gustos infantiles salado. Niveles de tripsinógeno puede aumentar en las personas que tienen una sola copia mutada del gen CFTR (portadores) o, en casos excepcionales, en los individuos con dos copias normales del gen CFTR. Debido a estos falsos positivos, para la FQ en los recién nacidos pueden ser objeto de controversia. La mayoría de los estados y países no detectar CF rutinariamente al nacer. Por lo tanto, la mayoría de las personas son diagnosticadas después de los síntomas (por ejemplo, enfermedades gastrointestinales y manifestaciones sinopulmonares) pedirá una evaluación de la fibrosis quística. La forma más usual de las pruebas es la prueba del sudor. El sudor de pruebas supone la aplicación de un medicamento que estimula la sudoración ( pilocarpina). Para administrar el medicamento a través de la piel, iontoforesis se utiliza para, mediante el cual uno electrodo se coloca en la medicación aplicada y una la corriente eléctrica se pasa a un electrodo separado en la piel. El sudor resultante se recoge en papel de filtro o en un tubo capilar y se analiza para cantidades anormales de sodio y cloruro. Las personas con FQ tienen mayores cantidades de sodio y cloruro en el sudor. Por el contrario, las personas con FQ tienen menos tiocianato y hipotiocianito en su saliva y moco (Banfi et al.). CF también se puede diagnosticar mediante la identificación de mutaciones en el gen CFTR.

Las personas con FQ pueden estar inscritos en el Registro de Enfermedades que permite a los investigadores y médicos para seguimiento de los resultados de salud e identificar candidatos para ensayos clínicos.

Prenatal

Las parejas que están embarazadas o planea un embarazo pueden tener ellos mismos la prueba de las mutaciones del gen CFTR para determinar el riesgo de que su hijo nazca con fibrosis quística. La prueba se realiza típicamente primero en uno o ambos padres y, si el riesgo de la FQ es alta, las pruebas sobre la se realiza feto. La Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) recomienda las pruebas para las parejas que tienen antecedentes personales o familiares cercanos de la FQ, y recomiendan que la prueba de portador se ofrecerá a todas las parejas de raza blanca y ponerse a disposición de las parejas de otras etnias.

Dado que el desarrollo de CF en el feto requiere que cada padre de transmitir una copia mutada del gen CFTR y porque las pruebas de CF es cara, prueba a menudo se realiza inicialmente en uno de los padres. Si la prueba muestra que los padres es portador de la mutación del gen CFTR, el otro padre se prueba para calcular el riesgo de que sus hijos tengan CF. CF puede resultar de más de mil mutaciones diferentes, ya partir de 2006, no es posible poner a prueba para cada uno. Pruebas de análisis de la sangre para las mutaciones más comunes, tales como F508-comercialmente más pruebas disponibles buscan o menos 32 mutaciones diferentes. Si una familia tiene una mutación poco común conocida, la detección específica para que la mutación se puede realizar. Debido a que no todas las mutaciones conocidas se encuentran en las pruebas actuales, una pantalla de negativo no garantiza que un niño no tendrá FQ

Durante el embarazo, la prueba se puede realizar en el placenta ( muestras de vellosidades coriónicas) o el líquido que rodea al feto ( amniocentesis). Sin embargo, El muestreo de vellosidades coriónicas tiene un riesgo de muerte fetal de 1 en 100 y la amniocentesis de 1 en 200; un estudio reciente ha indicado que esto puede ser mucho menor, de aproximadamente 1 en 1.600.

En lo económico, para las parejas portadoras de fibrosis quística, al comparar el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) con la concepción natural (NC), seguido de las pruebas prenatales y el aborto de embarazos afectados, el DGP ofrece beneficios económicos netos hasta una edad materna de aproximadamente 40 años, después de lo cual NC, las pruebas prenatales y el aborto tiene mayor beneficio económico.

Administración

Si bien no hay cura para la fibrosis quística hay varios métodos de tratamiento. El tratamiento de la fibrosis quística ha mejorado significativamente en los últimos 70 años. Mientras que los bebés que nacen con fibrosis quística hace 70 años habría sido poco probable que vivir más allá de su primer año, los bebés de hoy son propensos a vivir hasta la edad adulta. Los recientes avances en el tratamiento de la fibrosis quística han hecho que una persona con fibrosis quística pueden vivir una vida más plena menos gravado por su condición. Las piedras angulares de la gestión son el tratamiento proactivo de vías respiratorias infección, y el fomento de una buena nutrición y un estilo de vida activo. Gestión de la fibrosis quística continúa durante toda la vida de un paciente, y está dirigido a maximizar la función del órgano, y por lo tanto la calidad de vida. En el mejor de los tratamientos actuales retrasar el deterioro de la función del órgano. Debido a la amplia variación en la enfermedad los síntomas el tratamiento se produce normalmente en centros especializados multidisciplinarios, y se adapta a la persona. Los objetivos para la terapia son el pulmones, tracto gastrointestinal (incluyendo los suplementos de enzimas pancreáticas), la órganos reproductores (incluyendo la tecnología de reproducción asistida (ART)) y apoyo psicológico.

El aspecto más consistente de la terapia en la fibrosis quística es limitante y tratar el daño pulmonar causado por el moco espeso y la infección, con el objetivo de mantener calidad de vida. Intravenosa, inhalados y antibióticos orales se utilizan para tratar las infecciones crónicas y agudas. Los dispositivos mecánicos y medicamentos inhaladores que se utilizan para alterar y eliminar el moco espeso. Estas terapias, si bien es efectivo, pueden ser extremadamente lento para el paciente. Una de las batallas más importantes que enfrentan los pacientes con FQ es encontrar el tiempo para cumplir con los tratamientos prescritos al tiempo que equilibran una vida normal.

Además, las terapias tales como trasplante y terapia génica pretende curar algunos de los efectos de la fibrosis quística. La terapia génica pretende introducir CFTR normal a las vías respiratorias. Teóricamente este proceso debería ser sencillo como la vía aérea es de fácil acceso y sólo hay un defecto en los genes de corregir. Hay dos mecanismos CFTR introducción de genes implicados, el primer uso de un vector viral (adenovirus, virus adeno-asociado o virus retro) y en segundo lugar el uso de liposoma. Sin embargo, hay algunos problemas asociados con estos métodos que implican la eficiencia (liposomas insuficiente de proteínas) y la entrega (virus provoca una respuesta inmune).

Antibióticos

Muchos pacientes con FQ están en uno o más antibióticos en todo momento, incluso cuando está sano, a profilácticamente suprimir la infección. Los antibióticos son absolutamente necesarios cuando se sospecha neumonía o se ha producido una notable disminución de la función pulmonar, y por lo general son elegidos en base a los resultados de un análisis de esputo y la respuesta del pasado del paciente. Esta terapia prolongada a menudo requiere hospitalización y la inserción de un carácter más permanente IV tal como una catéter central de inserción periférica (PICC) o Port-a-Cath. La terapia con antibióticos inhalados, como la tobramicina, colistina, y aztreonam se da a menudo durante meses a la vez que mejora la función pulmonar impidiendo la proliferación de bacterias colonizadas. Los antibióticos orales como la ciprofloxacina o azitromicina se administran para ayudar a prevenir la infección o para controlar la infección en curso. La antibióticos aminoglucósidos (por ejemplo, tobramicina) utilizados pueden causar pérdida, daño auditivo a la sistema de equilibrio en el oído interno o problemas renales con el uso a largo plazo. Para evitar estos efectos secundarios, la cantidad de antibióticos en la sangre se miden y se ajustan en consecuencia de forma rutinaria.

Otros tratamientos para la enfermedad pulmonar

Varias técnicas mecánicas se utilizan para desalojar esputo y fomentar su expectoración. En el ámbito hospitalario, se utiliza la fisioterapia respiratoria (CPT); un terapeuta respiratorio percute el pecho de un individuo con sus manos varias veces al día, para aflojar las secreciones. Dispositivos que recrean esta terapia de percusión incluyen el ThAIRapy chaleco y la ventilador de percusión intrapulmonar (IPV). Métodos más nuevos, como Ventilación Cuirass bifásica, y el modo de liquidación disponible en tales dispositivos, integrar una fase de asistencia tos, así como una fase de la vibración para desalojar las secreciones. Estos son portátiles y adaptado para su uso en el hogar.

Medicamentos en aerosol que ayudan a aflojar las secreciones incluyen dornasa alfa y hipertónica solución salina. La dornasa es una humana recombinante desoxirribonucleasa, que descompone el ADN en el esputo, reduciendo así su viscosidad. Denufosol es un fármaco en investigación que se abre un canal de cloruro de alternativa, lo que ayuda a licuar el moco.

Como la enfermedad pulmonar empeora, asistencia respiratoria mecánica puede ser necesaria. Las personas con FQ pueden necesitar usar máscaras especiales en la noche que ayudan a empujar el aire en sus pulmones. Estas máquinas, conocidas como doble nivel de presión respiratoria positiva (BiPAP) ventiladores, ayudar a prevenir los niveles bajos de oxígeno en la sangre durante el sueño. BiPAP también se puede utilizar durante la terapia física para mejorar la eliminación del esputo. Durante una enfermedad grave, un tubo puede ser colocado en la garganta (un procedimiento conocido como una traqueotomía) para permitir la respiración apoyado por una ventilador.

Para los niños que viven con el CF, los estudios preliminares muestran terapia pediátrica masaje puede mejorar pacientes y su calidad de familias de la vida, aunque se deben realizar estudios más rigurosos.

Trasplante

El trasplante de pulmón a menudo se hace necesaria para las personas con fibrosis quística como la función pulmonar y la tolerancia al ejercicio disminuye. Aunque solo el trasplante de pulmón es posible en otras enfermedades, las personas con FQ debe tener dos pulmones sustituido debido a que el pulmón remanente puede contener bacterias que podrían infectar el pulmón trasplantado. Un trasplante de páncreas o de hígado puede realizarse al mismo tiempo con el fin de aliviar la enfermedad hepática y / o diabetes. El trasplante de pulmón se considera cuando la función pulmonar disminuye hasta el punto donde se requiere la ayuda de dispositivos mecánicos o la supervivencia del paciente se ve amenazada.

Otros aspectos

Inyección intracitoplasmática de espermatozoides se puede utilizar para proporcionar la fertilidad para los hombres con fibrosis quística

Los recién nacidos con obstrucción intestinal suelen requerir cirugía, mientras que los adultos con síndrome de obstrucción intestinal distal normalmente no lo hacen. El tratamiento de la insuficiencia pancreática, la sustitución de las enzimas digestivas que faltan permite el duodeno para absorber adecuadamente los nutrientes y vitaminas que de otra manera se perderían en el feces.So ahora, ninguna investigación a gran escala de la incidencia de aterosclerosis y enfermedad cardiaca coronaria en adultos con fibrosis quística ha llevado a cabo. Esto es probablemente debido al hecho de que la gran mayoría de las personas con fibrosis quística no viven el tiempo suficiente para desarrollar aterosclerosis clínicamente significativa o enfermedad cardiaca coronaria.

La diabetes es la complicación no pulmonar más común de CF. Se mezclan los elementos de tipo 1 y diabetes tipo 2, y es reconocida como una entidad separada, diabetes relacionada con la fibrosis quística (CFRD). Si bien por vía oral antidiabéticos se utilizan a veces, el único tratamiento recomendado es el uso de insulina inyecciones o un bomba de insulina, y, a diferencia de la diabetes tipo 1 y 2, no se recomiendan restricciones dietéticas.

Desarrollo de osteoporosis se puede prevenir mediante aumento de la ingesta de vitamina D y calcio , y puede ser tratada por bisfosfonatos, aunque efectos adversos pueden ser un problema. Poor crecimiento se puede evitar mediante la inserción de una sonda de alimentación para aumentar calorías a través de alimentos complementarios o mediante la administración de inyectado hormona de crecimiento.

Las infecciones del sino son tratados por cursos prolongados de antibióticos. El desarrollo de pólipos nasales u otros cambios crónicos dentro de las fosas nasales puede limitar gravemente el flujo de aire a través de la nariz, y con el tiempo reducir el sentido del olfato del paciente. La cirugía del sino se utiliza a menudo para aliviar la obstrucción nasal y limitar nuevas infecciones. Los esteroides nasales como fluticasona se utilizan para disminuir la inflamación nasal.

La infertilidad femenina puede ser superado por tecnología de reproducción asistida, particularmente las técnicas de transferencia de embriones. La infertilidad masculina causada por la ausencia de la conductos deferentes pueden superarse con extracción testicular de espermatozoides (TEST), la recogida de espermatozoides directamente de los testículos. Si la muestra recogida contiene muy pocos espermatozoides puedan tener una espontánea fertilización, inyección intracitoplasmática de espermatozoides se puede realizar. Reproducción de terceros es también una posibilidad para las mujeres con CF.

Pronóstico

El pronóstico para la fibrosis quística ha mejorado debido a un diagnóstico precoz mediante cribado, un mejor tratamiento y el acceso a la atención médica. En 1959, la edad mediana de la supervivencia de los niños con fibrosis quística en los Estados Unidos fue de seis meses. En 2008, la supervivencia promedio de 37,4 años. En Canadá, la mediana de supervivencia aumentó de 24 años en 1982 a 47.7 en 2007.

De las personas con fibrosis quística que tienen más de 18 años a partir de 2009; 92% se había graduado de la escuela secundaria, el 67% tenía al menos alguna educación universitaria, el 15% era deshabilitado y el 9% estaban desempleados, el 56% eran solteros y 39% estaban casadas o vivían con su pareja. En Rusia la edad media global de los pacientes es 25, que es causada por la ausencia o alto coste de la medicación y el hecho de que el trasplante de pulmón no se realiza.

Calidad de vida

Las enfermedades crónicas pueden ser muy difíciles de manejar. La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad crónica que afecta a los "sistemas digestivos y respiratorios que resulta en la desnutrición generalizada y las infecciones respiratorias crónicas". Las secreciones espesas obstruyen las vías respiratorias en los pulmones, que a menudo causan la inflamación y las infecciones pulmonares graves. Por lo tanto, el moco hace que sea difícil respirar. Si se ve comprometida, que afecta a la calidad de vida de una persona con FQ, y su capacidad para completar tareas como tareas diarias. Es importante que los pacientes con FQ a entender la relación perjudicial que las enfermedades crónicas dan a la calidad de vida. Según Schmitz y Goldbeck (2006), el hecho de que la fibrosis quística aumenta significativamente el estrés emocional en el individuo y la familia ", y la rutina de tratamiento diario tiempo necesario puede tener efectos más negativos sobre la calidad de vida (QOL)". Sin embargo, Havermans y sus colegas (2006) han demostrado que los pacientes ambulatorios jóvenes con FQ que han participado en el CFQ-R (fibrosis quística Cuestionario-Revisada) "clasificado algunos dominios de calidad de vida más alta que hizo a sus padres". En consecuencia, los pacientes ambulatorios con FQ tienen una visión más positiva de sí mismos. Además, hay muchas maneras de mejorar la calidad de vida en pacientes con FQ. El ejercicio es promovido para aumentar la función pulmonar. El hecho de integrar un régimen de ejercicio en la rutina diaria del paciente con FQ puede mejorar significativamente la calidad de vida. No existe una cura definitiva para la fibrosis quística. Sin embargo, hay diversos medicamentos utilizados tales como, mucolíticos, broncodilatadores, esteroides y antibióticos que tienen el propósito de moco aflojamiento, la expansión de las vías respiratorias, la disminución de la inflamación y la lucha contra las infecciones pulmonares.

Epidemiología

La fibrosis quística es la autosómica limita la vida enfermedad recesiva más frecuente entre las personas de herencia caucásica. En Estados Unidos, aproximadamente 30.000 personas tienen CF; la mayoría son diagnosticados a los seis meses de edad. En Canadá , hay aproximadamente 3.500 personas con FQ Aproximadamente 1 de cada 25 personas de ascendencia europea, y uno de cada 30 de los americanos caucásicos, es portadora de una mutación de la fibrosis quística. Aunque la FQ es menos común en estos grupos, aproximadamente 1 de cada 46 hispanos, 1 en 65 africanos y 1 en 90 asiáticos llevan al menos un gen CFTR anormal. Irlanda tiene la incidencia más alta del mundo de la fibrosis quística, a escala 1: 1.353.

Aunque técnicamente es una enfermedad rara, la fibrosis quística está clasificada como una de las enfermedades genéticas más comunes que acortan la vida. Es más común entre las naciones en el mundo occidental. Una excepción es Finlandia , donde sólo uno de cada 80 personas son portadoras de una mutación CF. En los Estados Unidos, 1 de cada 4.000 niños nacen con FQ En 1997, aproximadamente 1 de cada 3.300 niños caucásicos en los Estados Unidos nace con fibrosis quística. En contraste, sólo 1 de cada 15.000 niños afroamericanos sufrieron de la fibrosis quística, y en los asiático-americanos la tasa fue incluso menor a 1 en 32.000.

La fibrosis quística se diagnostica en hombres y mujeres por igual. Por razones que no están claras, los datos han demostrado que los hombres tienden a tener una larga esperanza de vida que las mujeres, sin embargo, estudios recientes sugieren que esta brecha de género ya no puede existir tal vez debido a las mejoras en los centros de salud, mientras que un estudio reciente de Irlanda identificó un vínculo entre la hormona femenina estrógeno y peores resultados en la FQ

La distribución de los alelos FQ varía entre las poblaciones. La frecuencia de portadores F508 se ha estimado en 1: 200 en el norte de Suecia, 1: 143 en los lituanos, y uno y treinta y ocho minutos en Dinamarca. No hay portadores F508 se encontraron entre 171 y 151 finlandeses pueblo saami. F508 ocurre en Finlandia, pero es un alelo minoritario allí. La fibrosis quística se sabe que se producen en sólo 20 familias (genealogías) en Finlandia.

Las hipótesis sobre la prevalencia

La Mutación F508 se estima en hasta 52.000 años de antigüedad. Numerosas hipótesis han sido de por qué tal mutación letal ha persistido y se extendió en la población humana. Otros autosómicos recesivos enfermedades comunes como la anemia de células falciformes se han encontrado para proteger a los portadores de otras enfermedades, un concepto conocido como ventaja heterocigota. Resistencia a la siguiente todos se han propuesto como posibles fuentes de ventaja heterocigota:

• Cólera: Con el descubrimiento de que toxina del cólera requiere proteínas CFTR normales de acogida para que funcione correctamente, es la hipótesis de que los portadores de genes CFTR mutantes se beneficiaron de la resistencia al cólera y otras causas de diarrea. Otros estudios no han confirmado esta hipótesis.
• Tifoidea: Largo proteínas CFTR también son esenciales para la entrada de Salmonella Typhi en las células, lo que sugiere que los portadores de genes CFTR mutantes podrían ser resistentes a la fiebre tifoidea . No vivo en estudio aún ha confirmado esto. En ambos casos, el bajo nivel de la fibrosis quística fuera de Europa, en lugares donde tanto el cólera y la fiebre tifoidea son endémicos, no es inmediatamente explicable.
• Diarrea: También se ha planteado la hipótesis de que la prevalencia de la FQ en Europa podría estar relacionado con el desarrollo de la domesticación del ganado. En esta hipótesis, los portadores de un solo cromosoma CFTR mutante tenían cierta protección contra la diarrea causada por intolerancia a la lactosa, antes de la aparición de las mutaciones que crearon tolerancia a la lactosa.
• Tuberculosis: Otra posible explicación es que los portadores del gen podrían tener cierta resistencia a la tuberculosis.

Historia

Biblioteca Nacional de Medicina de foto de Dorothy Hansine Andersen. Andersen describió por primera vez la fibrosis quística en 1938.

Se supone que la FQ apareció alrededor de 3.000 aC debido a la migración de los pueblos, las mutaciones genéticas y nuevas condiciones en la alimentación. Aunque todo el espectro clínico de la FQ no fue reconocido hasta la década de 1930, se identificaron mucho antes ciertos aspectos de la FQ. De hecho, la literatura de Alemania y Suiza en el siglo 18, advirtió Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die schmekt Stirn salzig, ist er verhext und muss sterbe calva o "¡Ay de la niña que tiene un sabor salado a partir de un beso en la frente, porque él es maldecido y pronto debe morir ", reconociendo la asociación entre la pérdida de sal en la FQ y la enfermedad.

En el siglo 19, Carl von Rokitansky describió un caso de muerte fetal con peritonitis meconial, una complicación del íleo meconial asociado con la fibrosis quística. Íleo meconial fue descrito por primera vez en 1905 por Karl Landsteiner. En 1936, Guido Fanconi publicó un artículo que describe una relación entre la enfermedad celíaca, fibrosis quística del páncreas, y bronquiectasias.

En 1938 Dorothy Hansine Andersen publicó un artículo, "fibrosis quística del páncreas y su relación con la enfermedad celíaca: un estudio clínico y patológico," en el American Journal of Diseases of Children . Ella fue el primero en describir la característica de la fibrosis quística del páncreas y correlacionar con el pulmón y la enfermedad intestinal prominente en la FQ También primera hipótesis de que la FQ es una enfermedad recesiva y utilizó por primera vez el reemplazo de enzimas pancreáticas para tratar a los niños afectados. En 1952 Paul di Sant 'Agnese descubrió anomalías en sudor los electrolitos; un prueba del sudor se desarrolló y mejoró durante la próxima década.

La primera vinculación entre CF y otro marcador (Paroxonase) se encontró en 1985, lo que indica que sólo existe un locus para CF Hans Eiberg. En 1988, la primera mutación de la FQ, F508 fue descubierto por Francis Collins, Lap-Chee Tsui y John R. Riordan en el séptimo cromosoma. Investigaciones posteriores han encontrado más de 1.000 mutaciones diferentes que causan la CF.

Debido a que las mutaciones en el gen CFTR son generalmente pequeñas, las técnicas de genética clásica no habían podido determinar con precisión el gen mutado. El uso de marcadores de proteínas, los estudios de ligamiento de genes fueron capaces de cartografiar la mutación en el cromosoma 7. Cromosoma-caminar y técnicas -jumping se utilizaron luego para identificar y secuencia del gen. En 1989 Lap-Chee Tsui lideró un equipo de investigadores de la del Hospital para Niños Enfermos de Toronto que descubrió el gen responsable de la FQ La fibrosis quística representa el primer trastorno genético dilucidado estrictamente por el proceso de genética inversa.

Investigación

Terapia genética

La terapia génica se ha estudiado como una posible cura para la fibrosis quística. Idealmente, la terapia génica coloca una copia normal del gen CFTR en las células afectadas. Transferencia del gen CFTR normal en las células del epitelio afectados daría lugar a la producción de CFTR funcional en todas las células diana, sin reacciones adversas o una respuesta de la inflamación. Los estudios han demostrado que para prevenir las manifestaciones pulmonares de la fibrosis quística, sólo el 5-10% de la cantidad normal de CFTR se necesita la expresión génica. Múltiples enfoques se han probado para la transferencia de genes, tales como liposomas y vectores virales en modelos animales y ensayos clínicos. Sin embargo, se encontró que ambos métodos para ser opciones de tratamiento relativamente ineficientes. La razón principal es que muy pocas células asumir el vector y expresar el gen, por lo que el tratamiento tiene poco efecto. Además, los problemas se han observado en la recombinación de ADNc, de tal manera que el gen introducido por el tratamiento se vuelve inutilizable. Con la ayuda de la fibrosis quística Trust, que tiene una liga altamente profesionales terapeutas de genes, tanto somáticos y vector viral adeno-asociados han hecho avances. La Adenoviridae, o conocido como el virus del resfriado más comúnmente, se ve alterado genéticamente, permitiendo que el gen CFTR para entrar en las células pulmonares.

Las moléculas pequeñas

Un numero de pequeñas moléculas que tienen por objeto compensar diversas mutaciones del gen CFTR están en desarrollo. Un enfoque consiste en desarrollar fármacos que consiguen el ribosoma para superar el codón de parada y sintetizar una proteína CFTR de longitud completa. Alrededor del 10% de CF resultado de un codón de parada prematuro en el ADN, lo que lleva a la terminación anticipada de la síntesis de proteínas y proteínas truncadas. Estos medicamentos se dirigen a mutaciones sin sentido tales como G542X, que consiste en el aminoácido glicina en la posición 542 está reemplazado por un codón de parada. Los antibióticos aminoglucósidos interfieren con la síntesis de ADN y de corrección de errores. En algunos casos, pueden causar la célula para superar el codón de parada, inserte un aminoácido al azar, y expresar una proteína de longitud completa. El aminoglucósidos gentamicina se ha utilizado para tratar las células pulmonares de los pacientes con FQ en el laboratorio para inducir a las células a crecer proteínas de longitud completa. Otro fármaco que se dirige mutaciones sin sentido es ataluren, que está pasando por la fase III de ensayos clínicos a partir de octubre de 2011.

Ivacaftor (Kalydeco), aprobado para su uso por la FDA en los Estados Unidos en enero de 2012, se dirige a la mutación G551D (glicina en la posición 551 está sustituido porácido aspártico).Lumacaftor pretendeF508del (fenilalanina en la posición 508 no se encuentra).