Rak przewodów żółciowych

Z Wikipedii

	Rak przewodów żółciowych
()
ICD-10:	C22.1, C24.0
C22.1, C24.0.0 {{{X.0}}}
C22.1, C24.0.1 {{{X.1}}}
C22.1, C24.0.2 {{{X.2}}}
C22.1, C24.0.3 {{{X.3}}}
C22.1, C24.0.4 {{{X.4}}}
C22.1, C24.0.5 {{{X.5}}}
C22.1, C24.0.6 {{{X.6}}}
C22.1, C24.0.7 {{{X.7}}}
C22.1, C24.0.8 {{{X.8}}}
C22.1, C24.0.9 {{{X.9}}}

Rak przewodów żółciowych (rak komórek wyścielających drogi żółciowe, łac. cholangiocarcinoma, carcinoma cholangiocellulare, ang. cholangiocellular carcinoma, CCC, CCA) – choroba nowotworowa dróg żółciowych, będąca skutkiem nowotworowej transformacji komórek nabłonka przewodów żółciowych. Termin cholangiocarcinoma obejmuje guzy dróg żółciowych zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzwątrobowych. Nowotwór występuje w krajach zachodnich z częstością 1-2:100 000^[1], ale na całym świecie liczba zachorowań w ostatnich kilku dekadach rosła^[2]. Czynnikami ryzyka tego raka są pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, malformacje wątroby, zarażenia pasożytniczymi przywrami z gatunków Opisthorchis viverrini i Clonorchis sinensis oraz kontakt z Thorotrastem (ditlenkiem toru), stosowanym niegdyś w diagnostyce radiologicznej. Objawami raka przewodów żółciowych są żółtaczka, utrata wagi, i niekiedy świąd skóry. Rozpoznanie choroby stawiane jest na podstawie badań obrazowych po potwierdzeniu histologicznym.

Zabieg chirurgiczny jest jedynym potencjalnym sposobem wyleczenia, ale u większości pacjentów choroba zostaje rozpoznana w momencie zbytniego zaawansowania, gdy nie można już przeprowadzić operacji. Po zabiegu można dołączyć pomocniczą chemioterapię lub radioterapię, aby zwiększyć szanse wyleczenia. U pacjentów z rakiem przewodów żółciowych w stadium nieoperacyjnym stosuje się najczęściej chemioterapię i opiekę paliatywną. Aktualne badania medyczne w zakresie leczenia raka przewodów żółciowych dotyczą nowszych terapii celowanych (takich jak zastosowanie erlotynibu) oraz fotochemioterapii.

[edytuj] Epidemiologia

Częstość raka dróg żółciowych w Tajlandii w latach 1990-2001; obok zapadalności na nowotwór (odwzorowanej kolorem) zaznaczono częstość infestacji O. viverrini na tym obszarze (kropki)^[4].

Cholangiocarcinoma jest stosunkowo rzadkim nowotworem; każdego roku w USA rozpoznawanych jest około 2 000-3 000 nowych przypadków, co daje roczną zapadalność 1-2/100 000^[5]. Badania sekcyjne pozwalają szacować częstość choroby na 0,01-0,46%^[6]. Większą częstość raka przewodów żółciowych notuje się w Azji, co przypisuje się ogniskom endemicznych przewlekłych zakażeń (infestacji) przywrami pasożytniczymi. Częstość cholangiocarcinoma rośnie z wiekiem, nowotwór jest trochę częstszy u mężczyzn niż u kobiet (przypuszczalnie z powodu częstszego występowania pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (PSC) u mężczyzn niż u kobiet)^[7]. Chorobowość raka dróg żółciowych u pacjentów z PSC może wynosić nawet 30%, co oszacowano na podstawie badań autopsyjnych^[8].

Liczne badania dowodzą rosnącej częstości tego typu nowotworu w ostatnich dekadach; tendencja wzrostowa zauważana jest w krajach Ameryki Północnej, Europy, Azji i Australii^{[9][10][11][12][13][14]}. Przyczyny tego zjawiska są niejasne. Być może częściowo przyczyną jest postęp w technikach badań obrazowych pozwalających na postawienie właściwego rozpoznania, aczkolwiek częstość niektórych czynników ryzyka, takich jak infekcje HIV, również wzrosła w tym przedziale czasowym^[15].

[edytuj] Czynniki ryzyka

• Infestacja (zakażenie) przywrami Clonorchis sinensis (Tajlandia, Laos, Malezja)^[16][4], Opisthorchis viverrini (Japonia, Korea, Wietnam)^[17][4]
• Wrodzone anomalie dróg żółciowych
  • Choroba Carolego i torbielowatość przewodów żółciowych (ryzyko rozwoju CCC szacuje się na 15%, ale po radykalnym leczeniu chirurgicznym torbielowatości przed 20. rokiem życia ryzyko spada do ryzyka w populacji ogólnej^[18][19][20]).
  • Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PSC); czynnikami zwiększającymi prawdopodobnie ryzyko CCC u chorych z PSC są palenie papierosów, nadużywanie alkoholu oraz dysplazja lub rak jelita grubego w wywiadzie^[20];
• Ekspozycja na substancje rakotwórcze występujące w środowisku: PCV, nitrozoaminy, toluen, pochodne benzenu, dioksyny
• Palenie papierosów^[21][22]
• Kamica dróg żółciowych, zwłaszcza wtórna do przewlekłych stanów zapalnych
• Gruczolaki dróg żółciowych (ang. bile duct adenoma)^[23]
• Brodawczakowatość przewodów żółciowych (ang. multiple biliary papillomatosis)^[23]
• Niedobór alfa1-antytrypsyny^[24]
• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego^[25][23]
• Infekcja HIV i AIDS^[26][27][28]
• Donoszono o przypadkach cholangiocarcinoma u pacjentów z zespołem Lyncha II^[29][30]
• Historycznie Thorotrast (radioaktywny środek kontrastujący stosowany w radiologii)^[31]

Mimo to wiele przypadków raków dróg żółciowych występuje u pacjentów bez znanych czynników ryzyka^[27].

[edytuj] Patofizjologia

Rak przewodów żółciowych może rozwinąć się w każdej części układu przewodów żółciowych, zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzwątrobowo. Raki rozwijające się w przewodach żółciowych w wątrobie noszą nazwę wewnątrzwątrobowych, poza wątrobą - zewnątrzwątrobowych, a w przewodach wychodzących z wątroby - okołownękowych. Rak przewodów żółciowych rozwijający się w miejscu połączenia lewego i prawego przewodu wątrobowego, które tworzą przewód żółciowy wspólny, noszą eponimiczną nazwę guza Klatskina^[32].

Komórka, z której wywodzi się rak przewodów żółciowych nie jest znana, chociaż niedawno uzyskane dowody wskazują, na pluripotencjalną wątrobową komórkę pnia^[33][34][35]. Uważa się, że rak przewodów żółciowych rozwija się etapami; od wczesnej hiperplazji i metaplazji, przez dysplazję, aż do pełnego raka, podobnie jak to przebiega w przypadku raka jelita grubego^[36]. Uważa się, że w progresji odgrywa znaczenie przewlekłe zapalenie oraz obstrukcja przewodów żółciowych^[36][37][38].

Raki przewodów żółciowych różnicują się histologicznie od niezróżnicowanych do dobrze zróżnicowanych. Często otacza je tkanka dająca reakcję zwłóknienia lub desmoplastyczną. W obecności rozległego włóknienia odróżnienie dobrze zróżnicowanego raka przewodów żółciowych od prawidłowego reaktywnego nabłonka może być trudne. Nie istnieje całkowicie swoiste barwienie immunohistochemiczne, które pozwoliłoby odróżnić łagodną tkankę przewodów żółciowych od złośliwej, ale barwienie na cytokeratyny, antygen rakowo-płodowy i mucyny może pomóc w rozpoznaniu^[27]. Większość guzów (>90%) to gruczolakoraki^[39].

Podobnie jak w przypadku innych nowotworów przewodu pokarmowego, za nowotworzenie w komórkach nabłonka dróg żółciowych odpowiada prawdopodobnie szereg mutacji w protoonkogenach i genach supresorowych, aczkolwiek komórkowe mechanizmy prowadzące do neoplazji w nabłonku przewodów żółciowych są stosunkowo słabo poznane. Donoszono o stwierdzeniu mutacji w onkogenach K-ras, c-myc, c-neu, c-erb, c-met i genach supresorowych TP53 i bcl-2 w komórkach nowotworów dróg żółciowych^{[40][41][42][43]}.

[edytuj] Objawy kliniczne i przebieg

Rak dróg żółciowych w CT.

Raki wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych objawiają się w taki sam sposób jak rak hepatocelularny; przeważają objawy cholestazy (jest to główny objaw nowotworów zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych); częściej występują bóle bez żółtaczki, natomiast w raku przewodów zewnątrzwątrobowych częściej występuje żółtaczka^[44]. Według częstości występowania, objawy choroby mogą być następujące:

• żółtaczka (90%),
• świąd skóry (66%),
• odbarwione stolce,
• dyskomfort i ból brzucha (30-50%),
• spadek masy ciała (30-50%),
• nudności, wymioty,
• ból pod prawym łukiem żebrowym,
• gorączka,
• powiększona wątroba (25-40%),
• powiększony, macalny pęcherzyk żółciowy (25%), objaw Courvoisiera.

Przebieg choroby określa się jako podstępny^[20]. Objawy w początkowym okresie choroby są mało charakterystyczne, co opóźnia rozpoznanie. Często w momencie rozpoznania guz jest już nieresekcyjny.

[edytuj] Lokalizacja raka dróg żółciowych

Lokalizacja raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych może być dwojaka:

• Proksymalna – w obrębie dróg wewnątrzwątrobowych, przewodu wątrobowego wspólnego i żółciowego wspólnego do górnego poziomu głowy trzustki (60-70%^[20]), lub
• Dystalna – gdy dotyczy wewnątrztrzustkowego odcinka przewodu żółciowego wspólnego (20-30%^[20]).

W części proksymalnej najczęściej stwierdza się guzy wnęki wątroby, tzw. guz Klatskina.

Ze względu na lokalizację w stosunku do połączenia obu przewodów wątrobowych raki dróg żółciowych zostały podzielone na pięć typów (klasyfikacja Bismutha). Opracowano jeszcze bardziej złożone klasyfikacje, ale nie znajdują one na ogół zastosowania klinicznego^[45].

[edytuj] Rozpoznanie

Rozpoznanie choroby stawiane jest zazwyczaj w oparciu o wyniki badań obrazowych; chorzy diagnozowani są przede wszystkim z powodu idiopatycznej żółtaczki. Badania pozwalające rozpoznać CCC to USG, TK, MRI, MRCP (cholangiografia metodą rezonansu jądrowego), ECPW. Pewne rozpoznanie wymaga potwierdzenia histologicznego. Następnie określa się resekcyjność guza i obecność przerzutów; zestaw wymaganych badań obrazowych powinien obejmować przynajmniej TK jamy brzusznej i RTG klatki piersiowej.

[edytuj] Badania krwi

Nie istnieją swoiste badania krwi, które mogłyby same pozwolić na zdiagnozowanie raka przewodów żółciowych. Poziomy antygenu rakowo-płodowego (CEA) i CA19-9 w surowicy są często podniesione, lecz nie są to badania wystarczająco swoiste i czułe, aby można je było stosować jako badania przesiewowe. Jednakże, mogą być pomocne w ustaleniu rozpoznania, jeśli zastosuje się je w połączeniu z metodami obrazowania^{[47][48][49][50]}. Badania wskaźników wątrobowych u pacjentów z rakiem przewodów żółciowych często przedstawiają tak zwany "obraz obstrukcyjny"; podniesiony poziom bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i GGTP, a poziom transaminaz jest we względnej normie. Takie wyniki sugerują raczej obstrukcję dróg żółciowych niż zapalenie czy zakażenie wątroby jako podstawową przyczynę żółtaczki^[51].

[edytuj] Obrazowanie jamy brzusznej

Obraz raka przewodów żółciowych w CT.

Badanie ultrasonograficzne wątroby i dróg żółciowych jest często stosowane na początku w przypadku podejrzenia żółtaczki zawątrobowej^[52][53]. Badanie ultrasonograficzne może uwidocznić zamknięcie i poszerzenie przewodów, a w pewnych przypadkach może wystarczyć do rozpoznania raka przewodów żółciowych^[54]. Tomografia komputerowa (CT) może również spełniać ważną rolę w postawieniu diagnozy^[55][56][57].

[edytuj] Obrazowanie dróg żółciowych

Obraz raka przewodów żółciowych w endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej.

Obrazowanie jamy brzusznej może być przydatne w rozpoznaniu raka przewodów żółciowych, natomiast obrazowanie dróg żółciowych jest często niezbędne. W tym celu stosuje się szeroko endoskopową cholangiopankreatografię wsteczną (ERCP), która jest endoskopową procedurą wykonywaną przez gastroenterologa lub odpowiednio przeszkolonego chirurga. Chociaż ERCP jest metodą inwazyjną z ryzykiem powikłań, to daje różne korzyści, takie jak możliwość wykonania biopsji oraz umieszczenia stentów lub innych zabiegów mających na celu uzyskanie drożności dróg żółciowych^[51]. W trakcie ERCP można także wykonać endoskopię ultrasonograficzną, które może zwiększyć precyzję dokonywanej biopsji oraz dostarczyć informacje o nacieczeniu węzłów chłonnych i możliwości wykonania operacji^[58]. Alternatywnie dla ERCP można wykorzystać przezskórną przezwątrobową cholangiografię (PTC). Cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (MRCP) jest nieinwazyjną alternatywą dla ERCP^[59][60][61]. Niektórzy autorzy sugerują, że MRCP powinno zająć miejsce ERCP w diagnozowaniu nowotworów dróg żółciowych, ponieważ może dokładniej ustalić rodzaj guza i unika ryzyka związanego z ERCP^[62][63][64].

[edytuj] Chirurgia

Inspekcja chirurgiczna może być konieczna do uzyskania odpowiedniego bioptatu i dokładnego określenia stopnia klinicznego zaawansowania raka przewodów żółciowych u pacjenta. Laparoskopia może być również użyta do określenia stopnia zaawansowania choroby i dzięki niej można u niektórych pacjentów uniknąć bardziej inwazyjnych zabiegów, jak laparotomia^[65][66]. Zabieg chirurgiczny jest jedyną metodą wyleczenia raka przewodów żółciowych, chociaż jej zastosowanie ogranicza się do przypadków we wczesnym stadium.

[edytuj] Patologia

Raki przewodów żółciowych klasyfikuje się histologicznie od dobrze, do umiarkowanie zróżnicowanych. Immunohistochemia jest użyteczną metodą w rozpoznaniu i można ją zastosować do zróżnicowania pierwotnego guza od przerzutu większości innych nowotworów układu pokarmowego^[67]. Skrawki cytologiczne są najczęściej niediagnostyczne^[68].

[edytuj] Obraz makroskopowy

Makroskopowo guz ma postać twardego, szarawego nacieku w świetle przewodu żółciowego. Wyróżnia się rozlany lub egzofityczny typ wzrostu nowotworu. Raki dróg żółciowych mogą prowadzić do słabo odgraniczonego pogrubienia ich ściany.

[edytuj] Obraz histologiczny

Najczęstszym typem histologicznym raka dróg żółciowych jest rak gruczołowy (adenocarcinoma), ale zdarza się utkanie płaskonabłonkowe. Proliferacji komórek nabłonka zwykle towarzyszy obfity, włóknisty zrąb (desmoplazja podścieliska). Podział raków ze względu na budowę histologiczną wyróżnia sześć typów:

• gruczołowy dobrze zróżnicowany,
• pleomorficzny,
• wielkokomórkowy,
• płaskonabłonkowy,
• owsianokomórkowy,
• koloidowy.

[edytuj] Leczenie

Leczeniem z wyboru jest leczenie chirurgiczne^[20]. Chemioterapia przed- i pooperacyjna nie zwiększa w znaczący sposób przeżycia ani nie poprawia istotnie jakości życia pacjentów z rakiem dróg żółciowych^[20]. W niektórych ośrodkach stosuje się 5-fluorouracyl w połączeniu z metotreksatem, leukoworyną, cisplatyną, mitomycyną C i interferonem alfa. W badaniu klinicznym II fazy z zastosowaniem 5-FU, leukoworyny i karboplatyny częściowa odpowiedź na chemioterapię trwajaca tygodnie do miesięcy była obserwowana u 10-20% leczonych pacjentów z nieresekcyjnymi rakami dróg żółciowych^[69]. Ponadto znajduje niekiedy zastosowanie pooperacyjna radioterapia z użyciem irydu-192.

W rakach proksymalnych wykonuje się cholecystektomię, resekuje drogi żółciowe, regionalne węzły chłonne i niekiedy część wątroby (hemihepatektomia), w przypadku raków dystalnych leczeniem z wyboru jest pankreatoduodenektomia (resekcja głowy trzustki, pętli dwunastnicy, części dróg żółciowych i węzłów chłonnych).

Leczenie paliatywne

W przypadkach nieoperacyjnych celem poprawy jakości życia pacjenta wykonuje się zazwyczaj drenaż dróg żółciowych z wprowadzeniem protezy, drenaż przezskórny albo operacyjny. Stosuje się też narkotyczne i nienarkotyczne leki przeciwbólowe. Wyniki chemioterapii i radioterapii paliatywnej są na ogół niezadowalajace^[20].

[edytuj] Rokowanie

Rokowanie w cholangiocarcinoma jest niepomyślne, zwłaszcza w przypadku guzów Klatskina (50% jest nieoperacyjnych w momencie rozpoznania^{[potrzebne źródło]}). Około 10% chorych kwalifikuje się do leczenia operacyjnego, a śmiertelność towarzysząca radykalnym zabiegom operacyjnym wynosi około 10%^{[potrzebne źródło]}. Częstość powikłań szacowana jest na 30%^{[potrzebne źródło]}. 5-letnie przeżycie po operacji wynosi 9-18% (raki w części proksymalnej), 20-30% (raki w części dystalnej). Średni czas przeżycia po wycięciu guza to 20 miesięcy^{[potrzebne źródło]}.

Klasyfikacją rokowniczą powszechnie przyjętą w ośrodkach referencyjnych jest podział wg AJCC (obejmuje ona wszystkie raki gruczołowe przewodów żółciowych zewnątrzwątrobowych z wyjątkiem raków brodawki Vatera i wewnątrztrzustkowego odcinka przewodu żółciowego wspólnego).

Przypisy

[edytuj] Bibliografia

• Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 8th ed.. copyright © 2006 Saunders, An Imprint of Elsevier. ISBN 1-4160-0245-6. 
• de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, Gunderson LL, Nagorney DM. Biliary tract cancers. New England Journal of Medicine. 341, 1368-1378. 1999. PMID 10536130.
• Sripa B, Kaewkes S, Sithithaworn P, Mairiang E, Laha T, Smout M, Pairojkul C, Bhudhisawasdi V, Tesana S, Thinkamrop B, Bethony JM, Loukas A, Brindley PJ. Liver Fluke Induces Cholangiocarcinoma. PLoS Med. 4, 7, e201. 2007.
• Andrzej Szczeklik (red.): Choroby wewnętrzne, tom 1. Kraków: Medycyna Praktyczna, 2005, ss. 895-898. ISBN 83-7430-031-0. 
• Medycyna wewnętrzna. Repetytorium dla studentów i lekarzy. Gerd Herold i wsp. (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2005. ISBN 83-200-3380-2. 
• Interna Tom I - III. Włodzimierz Januszewicz, Franciszek Kokot (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2005. ISBN 83-200-3249-0. 

[edytuj] Linki zewnętrzne

• Peter E Darwin: Cholangiocarcinoma (en). eMedicine Oncology. [dostęp 27 października 2007].