ויטמין B12

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית

ויטמין B₁₂ הוא סדרה של תרכובות החיוניות לייצור החומר הגנטי (DNA) של התאים, ולכן חשובות מאוד לגדילה ולהתפתחות, ולרבייה תאית. יצירת תאי דם על ידי מוח העצם תלויה במיוחד בוויטמין זה. כמו כן, הוא נחוץ מאוד למערכת העצבים.

סדרת התרכובות הזו, המכונה ויטמין B₁₂, קרויה גם קובלמינים - שם שנגזר מהמבנה הכימי של אותן תרכובות. אחת מהן - ציאנוקובלמין (תרשים 1) היא הצורה הנפוצה במזון. ויטמין זה נוצר אך ורק על ידי חיידקים, ומהם מגיע לגופם של בעלי החיים. המקור הטבעי לוויטמין זה על כן הוא מוצרים מן החי: בשר (בעיקר בכבד בקר), דגים, פירות ים, ביצים, מוצרי חלב.

מחסור בוויטמין B₁₂ נגרם בדרך כלל ממחלות הפוגעות בכושר הספיגה של הוויטמין או מתזונה לקויה - עלול להוביל לאנמיה, לתופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, לשכיחות גבוהה של מחלות לב וכלי דם, ולנשים בהריון - שכיחות גבוהה להיווצרות פגמים מולדים אצל הילוד, ובעיקר פגמים בתעלה העיצבית, ושיעור גבוה של הפלות טבעיות.

תוכן עניינים 1 היסטוריה 2 מקורות לוויטמין B12 2.1 דרך הגעת ויטמין B12 מחיידקים לבעלי חיים ואפילו לצמחים 3 קצובה יומית מומלצת 4 מקור השם 5 מבנה כימי 6 פעילות ביוכימית 7 ספיגה במערכת העיכול והובלה לתאים 7.1 בקיבה 7.2 בתריסריון 7.3 במעי הדק 7.4 במחזור הדם 7.5 בתאי הכבד והגוף 7.6 הפרשה 8 חוסר ויטמין B12 8.1 סיבות לחוסר של ויטמין B12 8.2 תופעות קליניות ופתולוגיות 8.3 מנגנוני פגיעה ביוכימיים 8.4 איבחון 8.5 טיפול 9 שימוש תרופתי בוויטמין B12 9.1 תופעות לואי וזהירות הנדרשת במקרים מיוחדים 10 קישורים חיצוניים 11 הערות שוליים

[עריכה] היסטוריה

בשנת 1849, תוארה מחלה מסוכנת, שכונתה "אנמיה ממארת", משום שהלוקים בה נפטרו מסיבה שלא הייתה ידועה אז. רק כעבור שנים, בשנת 1920 התגלה, שאנשים שאכלו הרבה מרק כבד הבריאו באיטיות מן האנמיה. על סמך ממצא זה בוצע ב-1926 מחקר מבוקר של אכילת כבד כטיפול למחלה. החוקרים לא ידעו אומנם מהו החומר המצוי בכבד אשר גורם לריפוי, אבל החולים נרפאו כליל מהמחלה.

רק בשנת 1948 הצליחו החוקרים לזהות ולבודד את החומר שמונע אנמיה ממארת. חומר זה כונה ויטמין B₁₂, והתברר שהוא מצוי בכבד בכמויות זעירות. באותה שנה החלה חוקרת אנגליה בשם דורותי הודג'קין לחקור את המבנה של מולקולת ה-B₁₂, היא גילתה שזו מולקולה גדולה ומסובכת בהרבה מיתר הוויטמינים. לאחר שנים רבות, בשנת 1956 היא הצליחה לפענח את המבנה, באמצעות קריסטלוגרפיה, ועל כך זכתה בשנת 1964 בפרס נובל לכימיה.

בשנת 1973 הצליחו לייצר את הוויטמין באופן סינתטי.

[עריכה] מקורות לוויטמין B₁₂

ויטמין B₁₂ איננו נוצר בצמחים וגם לא בבעלי חיים, אלא אך ורק על ידי חיידקים (בקטריה) ועל ידי חיידקים קדומים (ארכאיה), ומהם הוא מגיע לגופם של בעלי החיים.

ויטמין B₁₂ נמצא באופן טבעי במאכלים שמקורם מן החי: בשר (בעיקר בכבד בקר), דגים, פירות ים, ביצים, מוצרי חלב.

קיימים חילוקי דעות, האם קיים ויטמין B₁₂ פעיל באצות מסוגים מסוימים, כגון אצות אדומות מסוג פורפירה Porphyra (משווקות ביפן כמאכל בשם נורי Nori) ^{[1] [2]} או לא. ^{[3] [4]}

מאכלים שונים מועשרים בוויטמין B₁₂ - לעתים, עקב תקנות בריאותיות הקיימות במדינות שונות - כגון: דגני בוקר, חטיפים שונים, משקאות אנרגיה.

[עריכה] דרך הגעת ויטמין B₁₂ מחיידקים לבעלי חיים ואפילו לצמחים

חיידקים רבים נמצאים באופן טבעי במעי הגס. שנים רבות סברו שוויטמין B₁₂ אשר נוצר על ידי חיידקים אלה נספג ישירות לגוף האדם או לגופם של בעלי החיים, אולם לא כך הדבר, כי ספיגת הוויטמין מבוצעת בבמעי הדק ולא במעי הגס.

ההשערה המקובלת כיום היא שחיידקים מהצואה מזהמים את המזון בסביבת בעלי החיים, ויחד איתם מגיע ויטמין B₁₂ אל המזון. יש לציין, שחיידקים במעי הדק נמצאו אצל תושבי הודו ^[5], אולם תופעה זו איננה שכיחה בעולם המערבי, וגם לא אצל הודים שהיגרו לאנגליה.

ויטמין B₁₂ עשוי להימצא לעתים גם בצמחים שבאו במגע עם צואת בעלי חיים.

[עריכה] קצובה יומית מומלצת

הקצובה היומית המומלצת לאוכלוסייה בריאה:

גיל / מצב	קצובה יומית מומלצת
עד 6 חודשים	0.5 מיקרוגרם
6 חודשים עד שנה	1.5 מיקרוגרם
1 - 3 שנים	2.0 מיקרוגרם
4 - 6 שנים	2.5 מיקרוגרם
מעל 7 שנים	3.0 מיקרוגרם
נשים בהריון או בהנקה	4.0 מיקרוגרם

המינון עבור הלוקים בחוסר של ויטמין B₁₂ גבוה בהרבה, ויכול להגיע בתחילת הטיפול (לפי מינון של רופא) עד ל-2,000 מיקרוגרם ביום.

בארצות הברית נמצא, שתפריט עשיר במזונות מן החי מספק כ-32 מיקרוגרם ויטמין B₁₂ ליום. לעומת זאת, בתפריט דל במזונות מן החי, יש פחות ממיקרוגרם אחד של הוויטמין.

[עריכה] מקור השם

סדרת התרכובות קרויה קובלמינים על שם יון הקובלט שבמרכז המולקולה, ועל שם האמינים המופיעים בקצוותיה.

הצורה של ויטמין B₁₂ הקיימת במזון קרוייה ציאנוקובלמין כי יש בה שילוב של ציאניד בקובלמין.

[עריכה] מבנה כימי

ויטמין B₁₂ הינו כינוי לסידרה של תרכובות מסיסים במים הקרויות קובלמינים Cobalamins: ציאנוקובלמין, הידרוקסיקובלמין, מתילקובלמין, אדנוסילקובלמין.

בהקשרים של תזונה, כשאומרים ויטמין B₁₂ מתכוונים לתרכובת הראשונה - ציאנוקובלמין - הצורה הטבעית שבמזון.

המבנה המולקולארי הינו המורכב ביותר מכל הויטמינים - תרשים 2:

• במרכז יון אחד של קובלט שסימנו Co.
• טבעת קורין Corrin המקושרת אל הקובלט באמצעות ארבעה אטומי חנקן (N).
• קבוצת דימתיל בנזימדזול Dimethylbenzimidazole group המקושרת אל הקובלט באמצעות אטום אחד של חנקן (N).

• אפשרויות שונות עבור הקשר השישי של הקובלט (מסומן בתרשים 2 באמצעות האות R):

1. יון של ציאניד (CN) עבור ציאנוקובלמין - הצורה המופיעה במזון.
2. הידרוקסיל (OH) עבור הידרוקסיקובלמין - צורה סינתטית המשתמשת כתרופה.
3. מתיל (CH₃) עבור מתילקובלמין - צורת קואנזים שנהוג לסמנה: MeB₁₂.
4. 5'-דאוקסי-אדנוזיל (‎5'-deoxyadenosyl‏) עבור אדנוסילקובלמין - צורה נוספת של קואנזים שנהוג לסמנה: AdoB₁₂.
5. קיימות תרכובות נוספות.

מבנה מולקולרי מעין זה נקרא יון מורכב (‎Complex Ion‏) - מצב בו יון מתכתי נקשר בקשרים קובלנטיים אל רכיבים אחרים, ובמקרה הזה: קשר בין יון הקובלט לבין יתר רכיבי המולקולה.

[עריכה] פעילות ביוכימית

ויטמין B₁₂ משמש כקואנזים בריאקציות אנזימטיות שונות בעולם החי. קואנזים הינו תרכובת אורגנית הנקשרת לאנזים, והופכת אותו להיות פעיל. בלעדי הקואנזים - האנזים איננו יכול לפעול.

בגוף האדם קיימים 2 אנזימים התלויים בוויטמין B₁₂:

• האנזים מתיונין סינתאז (MS) ^[6] - תרשים 3 - משתמש במתילקובלמין MeB₁₂ כקואנזים לפעולתו להפוך הומוציסטאין למתיונין, ובמקביל להפוך 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט (‎5-CH₃-FH₄‏ בתרשים 3) ל-טטרא-הידרו-פולאט (‎FH₄‏ בתרשים 3).
  חוסר ויטמין B₁₂ פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב כך נגרמת אנמיה מגלובלסטית ועוד תופעות קליניות - המפורטות בהמשך. התופעות הביוכימיות:
  • פגיעה ביצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט בהמשך.
  • עליה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה - פרוט בהמשך.
    

תרשים 3 פעילות האנזים מתיונין סינתאז (‎MS‏) - בצבע כחול על רקע המטבוליזם של פולאטים.

מקרא לתרשים 3: MS = מתיונין סינתאז [6] MeB12 = מתילקובלמין משמש כקואנזים למתיונין סינתאז. Homocysteine = הומוציסטאין Methionine = מתיונין ‎5-CH3-FH4‏ = 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט FH4 = טטרא-הידרו-פולאט ‎SAM‏ = S-אדנוזיל-מתיונין = ‎S-Adenosyl-Methionine‏ ‎SAH‏ = S-אדנוזיל-הומוציסטאין = ‎S-Adenosyl-Homocysteine‏ = תהליך מתילציה עבור DNA, חלבונים ושומנים F = פולאט ‎FH2‏ = די-הידרו-פולאט ‎5,10-CH2-FH4‏ = 10,5-מתילן-טטרא-הידרו-פולאט ‎dUMP‏ = 2'-דאוקסי-אורידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxyuridine-5'-Phosphate‏ ‎dTMP‏ = 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxythymidine-5'-Phosphate‏ ‎DNA‏ = חומצה דאוקסיריבונוקלאית NADPH = הצורה המחוזרת ו-+NADP = הצורה המחומצנת של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספאט DHFR = די-הידרו-פולאט רדוקטאז SHMT = סרין הידרוקסי-מתיל-טרנספראז ‎Serine Hydroxymethyltransferase‏ MTHFR = מתילן-טטרא-הידרו-פולאט רדוקטאז TS = תימידילאט סינטאז ‎Thymidylate Synthase‏

• האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-‎A‏ מוטאז ‎Methylmalonyl Coenzyme A Mutase‏ (MUT) - תרשים 4 - משתמש באדנוסילקובלמין AdoB₁₂ כקואנזים בפעולתו כחלק מהמטבוליזם של חומצות שומן בנות מספר אי זוגי של פחמנים.
  האנזים הופך L-מתיל-מלוניל-קואנזים-‎A‏ ‎L-Methylmalonyl-CoA‏  ל-סוקסיניל-קואנזים-‎A‏ ‎Succinyl-CoA‏. האחרון הינו חלק ממעגל קרבס - מסלול מטבולי המשמש להפקת אנרגיה ביצורים חיים מפרוק של פחמימות, שומנים וחלבונים.
  חוסר ויטמין B₁₂ פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב כך נגרמת הפרעה לפרוק חומצות שומן "אי-זוגיות" - פרוט בהמשך. זו הסיבה לתופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, המפורטות בהמשך.

[עריכה] ספיגה במערכת העיכול והובלה לתאים

תאור בתרשים 5.

[עריכה] בקיבה

ויטמין B₁₂ במזון, שמגיע לקיבה קשור בדרך כלל לחלבונים. הפרדת הוויטמין מהחלבונים נעשית באמצעות האנזים הקיבתי פפסין ובאמצעות החומצה אשר נמצאת בחלל הקיבה.

ויטמין B₁₂ נקשר עם קושר R קיבתי ‎Gastric R Binder‏ (R בתרשים 5) - זהו חומר מסוג גליקופרוטאין הנמצא בנוזלים שונים רוק, מיץ קיבה, חלב. הקומפלקס (R-B₁₂ בתרשים 5) ממשיך לתריסריון.
במקביל, בתאי הדופן בקיבה מופרש חומר בשם פקטור פנימי (IF בתרשים 5) זהו חומר אחר מסוג גליקופרוטאין.

[עריכה] בתריסריון

בתריסריון הפקטור הפנימי נקשר לוויטמין B₁₂ במקומו של קושר R. הקומפלקס החדש (IF-B₁₂ בתרשים 5) ממשיך לאילאום הסופי - החלק האחרון של המעי הדק.

[עריכה] במעי הדק

באילאום הסופי - החלק האחרון של המעי הדק, הפקטור הפנימי מסייע לוויטמין B₁₂ להיספג לתאי המעי הדק, שם הוא מסיים את תפקידו ונהרס.
ויטמין B₁₂ נקשר עם טרנסקובלמין 2 - ‎Transcobalamin II‏ (TCII בתרשים 5) - זהו חלבון שתפקידו להעביר את הוויטמין B₁₂ בדם.

[עריכה] במחזור הדם

הקומפלקס של ויטמין B₁₂ יחד עם טרנסקובלמין 2 (TCII-B₁₂ בתרשים 5) משמש למעבר במחזור הדם מהמעי הדק אל התאים.
באמצעות הנשא טרנסקובלמין 2 חודר ויטמין B₁₂ אל התאים.
לאחר מכן, כדי לעבור אל תא אחר, משתמש ויטמין B₁₂ בחומר אחר המתקשר אליו -טרנסקובלמין 1 - ‎Transcobalamin I‏ (TCI בתרשים 5) וזה מעבירו מתא לתא.

[עריכה] בתאי הכבד והגוף

ויטמין B₁₂ חודר לתוך התא באמצעות אחד משני הנשאים טרנסקובלמין 2 או 1, ושם נפרד מהנשא.
באופן רגיל:

• 2 מיליגרם של ויטמין B₁₂ נאגרים בתאי הכבד - מאגר שיכול לשמש לתקופה של 3-6 שנים.
• 2 מיליגרם נוספים - בכל יתר הגוף.

[עריכה] הפרשה

עודפים של ויטמין B₁₂ מופרשים בשתן.

[עריכה] חוסר ויטמין B₁₂

חוסר של ויטמין B₁₂ מתפתח בדרך-כלל במשך שנים, כיוון שהכבד מסוגל לאחסן אספקה של ויטמין B₁₂ לתקופה של 3-6 שנים.

חוסר ויטמין B₁₂ קיים בכל הגילאים, אולם שיעורו הולך ועולה באוכלוסייה מבוגרת. 10%-30% מבני 60 ומעלה לוקים בחוסר של ויטמין B₁₂. מעל גיל 70: 35-40%.

הסיבה השיחה ביותר הינה אנמיה ממארת - הינה מחלת חיסון עצמי שפוגעת בתאי הדופן בקיבה, או בפקטור הפנימי, או בשניהם גם יחד.

[עריכה] סיבות לחוסר של ויטמין B₁₂

א. תזונה חסרת ויטמין B12	צמחונים ובעיקר טבעונים. במצבים של חוסר תזונה קיצוני כגון במצבי רעב או באנורקסיה נרבוזה. תינוקות יונקים לאימהות חסרות ויטמין B12.
ב. תת ספיגה של ויטמין B12 במעי	חוסר פקטור פנימי (חומר הנוצר בקיבה והנחוץ לספיגה של ויטמין B12 במעי הדק). סיבות לחוסר של פקטור פנימי: אנמיה ממארת[7] הינה מחלת חיסון עצמי שפוגעת בתאי הדופן בקיבה, או בפקטור הפנימי, או בשניהם גם יחד. זו הסיבה השכיחה ביותר לחוסר של ויטמין B12 ולאנמיה מגלובלסטית. לאחר כריתת קיבה מלאה / חלקית, לרבות ניתוחי קיבה לטיפול בהשמנת יתר. דלקת קיבה ניוונית Atrophic Gastritis. חוסר מולד של פקטור פנימי (נדיר). מחלות שונות של המעי הדק: כרסת (מחלת צליאק). כרסת טרופית Tropical sprue. דלקות, גידולים, ניתוחים ומחלות שונות של המעי הדק. תת ספיגה של ויטמין B12 בלבד (תסמונת אימרסלאנד - נדיר). מיץ קיבה בלתי חומצי עקב תרופות נגד כיב פפטי, או עקב ניתוחים או מחלות בקיבה. הסיבה: פגיעה במנגנון ניתוק הקשר בין ויטמין B12 לבין חלבונים במזון. אי ספיקה אקסוקרינית של הלבלב (‎Exocrine Pancreatic Insufficiency‏) - חוסר בהפרשת אנזימי עיכול עקב מחלות שונות הפוגעות בלבלב. תחרות על ויטמין B12 במעי הדק מול חיידקים במצב של תסמונת לולאה סגורה (חסימה או האטה בהתרוקנות המעי) או מול תולעים טפילות. תרופות מסוימות.
ג. מצבים אחרים	אלכוהוליזם - גורם להפרשת יתר של ויטמין B12 בשתן. תחמוצת החנקן ("גז הצחוק", משמש להרדמה, וכסם בלתי חוקי) - גורם לחמצון יון הקובלט ואז מתילקובלמין הופך לבלתי פעיל. תופעה זו קיימת אצל חולים שעברו הרדמה, אבל גם אצל רופאים מרדימים ורופאי שיניים שנחשפים בעבודתם לתחמוצת החנקן. חוסר של טרנסקובלמין 2 (הסבר לעיל - משמש לספיגה במעי הדק) - נדיר. מספר פגמים גנטיים נדירים, המונעים היווצרות של מתילקובלמין או של אדנוסילקובלמין - שתי הצורת הפעילות של ויטמין B12.

[עריכה] תופעות קליניות ופתולוגיות

1. אנמיה מגלובלסטית
   אנמיה המאופיינת בתאי דם אדומים גדולים מהרגיל - תמונה 6 (בהשוואה לתאי דם תקינים בתמונה 7).
   כמו בכל אנמיה הסימנים הם חולשה כללית, סחרחורות, לעיתים קוצר נשימה, דפיקות לב, ובמקרים קיצוניים - אף אי ספיקת לב.
   • מנגנוני הפגיעה:
     • פגיעה ביצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט להלן.
     • עליה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה - פרוט להלן.
   • אנמיה דומה מופיעה גם עקב חוסר חומצה פולית, וגם עקב סיבות נוספות. מתן של חומצה פולית לבדה, יכול לפתור את האנמיה.
     
     

     

     תמונה 6 - משטח דם אופייני לאנמיה מגלובלסטית
     תאי הדם האדומים האופייניים - גדולים מהרגיל וצורתם סגלגלה.
     בתאי הדם הלבנים (כמו זה שבמרכז החלק העליון של התמונה) ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין.
     

     

     תמונה 7 - להשוואה: משטח דם תקין.
     תאי הדם האדומים בגודל רגיל, וצורתם כצורת דיסק קעור.
     
     
     

     

     תרשים 8 - חתך של חוט השדרה באזור הצואר, עם אזורי התנוונות עקב חוסר ויטמין B₁₂ בשלב מתקדם מאד.
     הפגיעה האופיינית היא בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.
2. תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, בעיקר אצל קשישים.
   קהות חושים, עיקצוץ בגפיים, חולשה בשרירים איבוד זיכרון ודיכאון. לעיתים בעיות בשליטה בסוגרים.
   בחוט השדרה, נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה - תרשים 8.
   • תופעות אלה נגרמות עקב אובדן המיאלין והרס בתאי עצב (נוירונים). מנגנון הפגיעה:
     • הסיבה העיקרית: הפרעה לפרוק של חומצות שומן "אי-זוגיות" - פרוט להלן.
     • כנראה שגם עקב פגיעה ביצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט להלן.
   • התופעות הנוירולוגיות עלולות להתקיים גם ללא אנמיה מגלובלסטית. מתן של חומצה פולית לבדה, לא יפתור כלל את התופעות הנוירולוגיות.
3. מחלות לב וכלי דם
   שכיחות גבוהה של מחלות לב וכלי דם, בהן: מחלת לב כלילית (תעוקת לב, אוטם בשריר הלב), שבץ מוחי ופגיעה בכלי דם הקפיים.
   • תופעה זו נגרמת עקב עליה ברמת ההומוציסטאין - פרוט להלן. רמה גבוהה בדם של הומוציסטאין מגבירה את הנטייה לקרישתיות-יתר (טרומבופיליה Thrombophilia) של הדם. המנגנון איננו ברור, כנראה הומוציסטאין רב גורם לנזק לדפנות כלי הדם, עקב כך היווצרות קרישי דם והיווצרות של טרשת עורקים.
   • תופעות דומות מופיעות בעלית רמת הומוציסטאין במצב של חוסר חומצה פולית, עקב חוסר MTHFR ועקב סיבות נוספות.
4. פגמים מולדים
   שכיחות גבוהה להיווצרות פגמים מולדים אצל הילוד, בהם פגמים בתעלה העיצבית, שגורמים לעיוותים בעמוד השדרה (ספינה ביפידה), בגולגולת ובמוח (אננצפלוס), ושיעור גבוה של הפלות טבעיות.
   • לא ברור מה המנגנון המדוייק שגורם לפגמים מולדים אלה. כנראה, אחת או יותר משלוש האפשרויות הבאות:
     • פגיעה ביצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט להלן.
     • עליה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה - פרוט להלן.
     • עלית ברמת ההומוציסטאין לכשעצמה.
   • תופעות דומות מופיעות במצב של חוסר חומצה פולית, עקב חוסר MTHFR ועקב סיבות נוספות. מתן של חומצה פולית לבדה, יכול למנוע מצב זה.
     
5. תופעות במערכת העיכול
   תת ספיגה במעי הדק, שלשולים, כאבים בלשון, אובדן תאבון.
   • מנגנון הפגיעה: פגיעה ביצור DNA - "מלכודת" הפולאט - עבור תאי מערכת העיכול - פרוט להלן.
6. סרטן
   קיימות עדויות לא חד-משמעיות על קשר בין חוסר ויטמין B₁₂ לבין סוגים מסוימים של סרטן.
   • מנגנון הפגיעה המשוער: עלייה בשכיחות המוטציות ברבייה התאית עקב פגיעה ביצור DNA - "מלכודת" הפולאט - פרוט להלן.

[עריכה] מנגנוני פגיעה ביוכימיים

1. פגיעה ביצור DNA - השערת "מלכודת" הפולאט Methylfolate "trap" hypothesis
   תת פעילות של האנזים מתיונין סינתאז (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B₁₂ המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב כך, 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט (תרשים 3) "נלכד" ואיננו יכול להפוך לשום חומר אחר. ה"מלכודת" הזו גורמת בסופו של דבר לירידה במטבוליזם של פולאטים בתאים, ולכן להפחתת היצור של החומר 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט (‎dTMP בתרשים 3). ‎dTMP הינו חומר המוצא ליצירת תימין - אחד הנוקלאוטידים, ולכן הפרעה ביצור dTMP מפריעה ליצור תקין של DNA.
2. עליה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה
   תת פעילות של האנזים מתיונין סינתאז (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B₁₂ המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב כך ההומוציסטאין איננו הופך למתיונין, ולכן עליה ברמת ההומוציסטאין וירידה ברמת המתיונין, שהוא אחד מחומצות האמינו הבונות את החלבונים.עקב כך, עולה רמת S-אדנוזיל-הומוציסטאין (‎SAH‏ בתרשים 3), ויורדת רמת S-אדנוזיל-מתיונין (‎SAM‏ בתרשים 3). כל זה גורם להפרעה בתהליך המתילציה החיוני לסינתזה של DNA, חלבונים ועוד (פינה ימנית-עליונה בתרשים 3).הפגיעה היא על כן בעיקר בתאים הצורכים DNA רב לצורך חלוקה, ובמיוחד בתאי מוח העצם שיוצרים את תאי הדם, ותאי מערכת העיכול.
3. הפרעה לפרוק של חומצות שומן "אי-זוגיות"
   תת פעילות של האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-‎‎A‏‏ מוטאז (MUT בתרשים 4) עקב חוסר של ויטמין B₁₂ המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב כך נמנע פרוק של חומצות שומן בנות מספר אי זוגי של פחמנים.חומצות שומן אלה עלולות לגרום לאובדן המיאלין והרס בתאי עצב (נוירונים), ולכן נגרמות תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות.

[עריכה] איבחון

• בדיקות המטולוגיות:
  • תאי דם אדומים גדולים מהרגיל, כפי שמופיעים באנמיה מגלובלסטית - תמונה 6. נפח ממוצע של תא דם אדום (MCV בספירת דם) באופן תקין הינו 80-96 פמטוליטר. מעל 100 פמטוליטר ניתן לחשוד באנמיה מגלובלסטית - אבל קיימות סיבות נוספות למצב זה. מעל 110 פמטוליטר הסבירות גבוהה לאנמיה מגלובלסטית, והנפח יכול להגיע אפילו עד 150 פמטוליטר.
  • בבדיקה מיקרוסקופית, של תאי הדם האדומים מוצאים Anisocytosis (רב גוניות רבה בגודל), Poikilocytosis (צורות לא תקינות), Macroovalocytes (תאים גדולים בצורה סגלגלה, להבדיל מתאים תקינים, שצורתם כצורת דיסק קעור - תמונה 7).
  • בתאי הדם הלבנים ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין. אם גרעין התא מכיל לפחות 6 אונות - יש לחשוד באנמיה מגלובלסטית. בתמונה 6 ניתן להבחין בתא דם לבן עם אונות רבות בגרעין התא.
  • בדיקת מוח עצם לא נהוג לעשות באנמיה מגלובלסטית, אלא אם כן יש חשד למחלה אחרת. בבדיקת מוח עצם ניתן למצוא ריבוי תאים, והגדלה של התאים שמהם נוצרים תאי הדם האדומים.
  • במצב של אנמיה מגלובלסטית חריפה - אנמיה מגלובלסטית המתפתחת תוך מספר ימים, כגון עקב חשיפה לתחמוצת החנקן ("גז הצחוק") - בספירת דם, עדיין לא רואים אנמיה, אבל ניתן להבחין בהתמעטות תאי הדם הלבנים וטסיות הדם. במוח העצם מופיעים שינויים אופייניים לאנמיה מגלובלסטית.
  • יש לשים לב: העדר מצב של אנמיה מגלובלסטית איננו יכול לשלול מצב של חוסר ויטמין B₁₂.
• בדיקות ביוכימיות:
  • רמה נמוכה של ויטמין B₁₂ בדם. הטווח התקין הינו 200 - 900 פיקוגרם למיליליטר פלסמה. מצב של מתחת ל-100 פיקוגרם למיליליטר מצביע על חוסר חמור בוויטמין B₁₂.
  • נדרשת גם בדיקה של רמת חומצה פולית, כדי לאבחן או לשלול חוסר חומצה פולית שסימניה דומים מאוד לחוסר של ויטמין B₁₂. רמה תקינה 6 - 20 ננוגרם למיליליטר פלסמה, מתחת ל-4 זה אבחנתי לחוסר חומצה פולית.
  • רמות גבוהות של הומוציסטאין ושל חומצה מתילמלונית בפלסמה - אופייניות לאנמיה מגלובלסטית.
• מבחן שילינג - בדיקה שמטרתה לבדוק האם חוסר של ויטמין B₁₂ נגרם עקב בעיות בספיגה במערכת העיכול, ואם כן - האם הסיבה היא חוסר של פקטור פנימי (כפי שקורה באנמיה ממארת), או לא.
• בדיקת MRI לאיתור מוקדי פגיעות בחוט השדרה: במקרים קיצוניים של חוסר ויטמין B₁₂ נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.

[עריכה] טיפול

• טיפול בגורמים למחלה - רלוונטי רק בחלק קטן מהמקרים, כגון: אנטיביוטיקה נגד חידקים המתחרים על ויטמין B₁₂ במעי הדק, מניעת תחמוצת החנקן ("גז הצחוק") וכד'.
• ברוב המקרים - במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות - הטיפול הוא בזריקות חוזרות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין, עד להעלמות התופעות הקליניות.
• לאחר מכן - מתן ציאנוקובלמין תת-לשוני. לחילופין - מינון גבוה מאוד של ויטמין B₁₂ בבליעה - יכול לגרום לספיגה של ויטמין B₁₂ במעי הדק, אף ללא פקטור פנימי. טיפול זה נדרש בדרך כלל לכל החיים.
• הוספת חומצה פולית במקרים של מחסור חמור - יכולה להקל על האנמיה, ואף למנוע פגמים מולדים, אבל נדרשת זהירות רבה, כי חומצה פולית לא מקילה כלל על התופעות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות.

[עריכה] שימוש תרופתי בוויטמין B₁₂

ויטמין B₁₂ ניתן בכמה אופנים:

• זריקות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין. אפשרי גם מתילקובלמין ו- אדנוסילקובלמין.
• ציאנוקובלמין בבליעה. אפשרי גם מתילקובלמין ו-אדנוסילקובלמין.
• ציאנוקובלמין תת-לשוני.

כאמור, במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות, עדיף לתת זריקות או תחת הלשון, כדי לעקוף את מערכת העיכול.

הידרוקסיקובלמין משמש כתחליף יעיל לציאנוקובלמין - (הצורה הטבעית של ויטמין B₁₂), וגם כתרופה נגד הרעלת ציאניד. מסייע גם להפחית את רמות הציאניד בדמם של מעשנים ^[8].

[עריכה] תופעות לואי וזהירות הנדרשת במקרים מיוחדים

• חולים הסובלים מאי ספיקת כליה - אינם מסוגלים לנטרל את רעל הציאניד שבציאנוקובלמין, ולכן עדיף שיקבלו צורות אחרות של ויטמין B₁₂, כגון מתילקובלמין או אדנוסילקובלמין ^[9].
• לחולים העוברים אנגיופלסטיה בכלי דם, ובמיוחד אלה שמתקינים להם תומכן בכלי דם: עלול להיגרם הצרות בכלי הדם.
• דיווחים על תופעות בעור: גרד, פריחה ועוד.
• שלשולים.
• היווצרות קרישי דם.
• מיסוך (העלמת סימנים קליניים) של פוליציטמיה ראשונית.
• מיסוך (העלמת סימנים קליניים) של חוסר חומצה פולית.
• ירידה ברמת האשלגן בדם.
• במקרה של מחלת לֵבּ‏‏ר Leber's disease - סוג של הרעלה כרונית בציאניד, הפוגעת בעצב הראיה, יש לטפל בהידרוקסיקובלמין ולא בציאנוקובלמין (כי האחרון מכיל יון של ציאניד).

[עריכה] קישורים חיצוניים

• B12: הוויטמין שבלעדיו אנחנו תשושים - Ynet.
• ויטמין B12 - אינפומד אתר הרפואה הישראלי.
• Vitamin B-12(µg) Content of Selected Foods - USDA - תכולת ויטמין B₁₂ במזונות נבחרים (רשימה מפורטת) - משרד החקלאות של ארצות הברית.

[עריכה] הערות שוליים

1. ^ Feeding dried purple laver (nori) to vitamin B12-deficient rats significantly improves vitamin B12 status Takenaka S at al
2. ^ Characterization and bioavailability of vitamin B12-compounds from edible algae - Watanabe F et al
3. ^ Measuring B12: Why the Confusion? - Veganhealth.org
4. ^ Vitamin B-12 from algae appears not to be bioavailable - Dagnelie PC et al
5. ^ Are Intestinal Bacteria a Reliable Source of B12?
6. ^ ^6.0 6.1 האנזים מתיונין סינתאז מכונה גם 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט-הומוציסטאין-מתיל-טרנספראז ‎5-Methyltetrahydrofolate-Homocysteine Methyltransferase‏ ובקיצור: MTR.
7. ^ למרות השם - אנמיה ממארת איננה מחלה ממארת.
8. ^ Smokers and Cyanocobalamin - Jack Norris
9. ^ People Who Should Not Take the Cyanocobalamin Form of B12 - Chronic Kidney Failure - Jack Norris